- A+
▎药明康德/报道
编者按：虽然现在人们活的更长，但也意味着更容易患老化疾病。帕金森病是一种中枢神经系统（CNS）退行性疾病，60岁以上的人群发病率大约是1/100。据估计，全世界有700万到1000万帕金森病患者，这是阿兹海默病之外第二常见的神经退行性疾病。 帕金森病的特点是中枢神经系统和周围神经系统中α-突触核蛋白的神经元积聚，导致全身进行性恶化的运动和非运动症状。帕金森病目前的治疗方法是针对症状的，只能解决一系列症状，如运动障碍，痴呆或精神病。症状疗法不针对疾病的根本原因产生效果，还通常导致不良副作用。
Prothena是一家临床阶段的生物技术公司，专注于新疗法的发现和开发，有可能从根本上改变帕金森病等神经系统疾病的治疗。作为首席执行官，Gene Kinney博士领导了Prothena向这一使命迈进。Kinney博士是Prothena创始团队的成员，之前曾担任该公司的首席科学官和首席运营官。在加入Prothena之前，他曾在Elan Pharmaceuticals Inc.，Janssen，Merck，Bristol-Myers Squibb工作，并且是埃默里大学医学院的助理教授。最近，药明康德与Kinney博士进行交流，他分享了对Prothena的研究进展，以及对治疗帕金森病新疗法的看法。
Gene Kinney博士：神经退行性疾病如帕金森病和老年失智症仍然是医学上未满足需求最高的领域。目前可用于这类疾病患者的药物在治疗由脑细胞丧失引起的症状方面有些效果，但随着疾病的进展效果会不明显。不幸的是，目前尚无治疗方法能够有效改变这类疾病的进展。
Prothena科学家们在研究渐进性神经退化过程进行干预方面已经有超过十年的经验，我们认为，得益于许多开拓性研究的经验教训，新的科学工具和技术的发展例如更好的生物标志物和成像能力，以及BRAIN这样的科研计划，神经科学的发展正在加速。大脑是身体中最复杂的器官，医学的进步将建立在我们的知识基础之上，为各种疾病的新治疗方法铺平道路。
本文来源：药明康德
Gene Kinney博士：一个例子就是，阿兹海默病患者大脑中淀粉样蛋白可视化的成像技术用于临床研究也就是近十多年的事，这在神经科学药物开发历史上时间相对较短。尽管时间有限，现在借助此类工具选择适当的患者群体进行临床研究，并监测干预后患者脑中淀粉样蛋白的减少已经成为常规技术手段。由于这些成像技术在阿兹海默病领域的实用性和成功，科学家正在努力开发用于帕金森病临床研究的类似成像工具。目前在这方面已经取得了重大进展，我预计很快这一领域就将取得实质性突破。
另一个帕金森病领域更近期的例子是，就是我们如何衡量治疗对疾病症状的影响。几十年来，统一的帕金森病评定量表（UPDRS）一直是监测疾病症状的常见指标，但近年来正在试用新的智能手机技术来评估帕金森病的运动症状，如平衡，步态和震颤。智能手机测量与UPDRS结合，有可能更灵敏地评估患者的治疗效果。
本文来源：药明康德
Gene Kinney博士：对神经退行性疾病的基本生物学理解的进步使我们能够更好地理解耐受性，最终影响剂量选择和剂量频率。例如，在用抗- Ab药物治疗后观察到淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA-E），引起了对剂量选择的关注和谨慎，回想起来，这可能限制了这些药物的有效性。最近的证据表明，ARIA可能是由脑血管系统中的靶向去除Ab引起的。对基础生物学的理解不断发展，导致了在临床试验的新思考。此外，认识了帕金森病中脑血管上缺乏α-突触核蛋白沉积，导致我们认为ARIA不可能是用抗α-突触核蛋白剂治疗后常见的副作用。这些新知识转化为与抗α-突触核蛋白试剂的临床研究中的剂量水平和给药频率相关的可操作决定。
总之，许多重要的基础知识进展导致了改变神经退行性疾病病程的新方法。这些进展已经影响了患者选择、剂量选择、给药频率以及安全性和疗效终点确定。
鉴于这些进步以及未满足的医疗需求，我们现在看到许多不专注神经科学领域的医药公司通过合作或是资助研发，重新投资神经科学药物开发，这个领域的活跃特别激动人心。
Gene Kinney博士：帕金森病是阿兹海默病之外第二常见的神经退行性疾病，影响着全世界700万到1000万人。幸运的是，它是全球研究热点，更好地了解疾病的生物学基础可以并且已经为新的治疗方法提供了方向。
近年来理解帕金森病一个进展是，除了经常与帕金森病相关的运动症状之外，我们现在知道了非运动症状可能比疾病早几年出现，例如嗅觉丧失，睡眠障碍，皮肤神经支配改变，肠动力问题。换句话说，帕金森病不再被认为是仅影响调节运动的大脑区域的疾病，而是一种影响运动以及许多其他功能的全身性疾病。这些认识可能最终有助于更早和更准确地诊断疾病，确定哪些人更有可能最终发展为帕金森病——这对于减缓疾病进展的新疗法十分重要。
▲帕金森病（图片来源：Prothena官网）
我们还在深入了解导致大脑中多巴胺生成细胞死亡的原因，包括α-突触核蛋白。在帕金森病患者中，聚集的α-突触核蛋白形成称为Lewy小体（Lewy bodies）的斑块，这是该疾病的特征标志。我们看到α-突触核蛋白也会导致其他神经退行性疾病，这些疾病统称为突触核蛋白病，包括Lewy小体痴呆和多系统萎缩。
几年前，一项在细胞和小鼠模型中的研究证明，可溶性聚集的α-突触核蛋白可以从细胞传播到细胞，这是与疾病进展相关的一种机制。该发现表明，抗α-突触核蛋白免疫治疗方法可能具有阻止α-突触核蛋白的细胞间传递和降低神经元毒性的潜力。
本文来源：药明康德
Gene Kinney博士：帕金森病的病因目前尚不清楚，确切原因仍有待确定。在个别情况下，单个突变例如亮氨酸富集重复激酶（LRRK2）与帕金森病的发生相关。类似的，已经发现导致帕金森病症状的极端环境毒素，MPTP是帕金森病的神经毒性诱导剂。尽管存在这些罕见病例，但大多数帕金森病发生在没有遗传风险或明显家族史的人群中。一个常见的假设是，大多数患者的帕金森病是由于遗传和环境因素的复杂相互作用而发生的。
Gene Kinney博士：如果说能够有效改变帕金森病病程的治疗方法，最有可能的就是在症状仍然轻微且易于控制时尽早治疗患者，或是在症状出现之前完全预防疾病。在该理解下，唯一最重要的突破是能够在脑部发生变化但出现临床症状之前识别处于高风险或疾病早期阶段的患者。用于测量临床试验结果、跟踪帕金森病进展的生物标志物的开发也有很大价值。在Prothena，我们与Michael J Fox基金会合作开展帕金森病研究，旨在加速新型生物标志物的发现，并开发用于检测帕金森病进展的方法。新的和更好的脑成像技术可以告诉我们整个大脑中α-突触核蛋白病理学和神经变性的传播，也将非常有助于理解疾病的进展并帮助设计新疗法的临床研究。
Gene Kinney博士：Prothena开发了一种靶向α-突触核蛋白的抗体PRX002/G7935。α-突触核蛋白是错误折叠的蛋白质并且会聚集形成Lewy小体，与帕金森病病理学密切相关。PRX002/RG7935是一种潜在的治疗方法，旨在靶向并清除聚集的α-突触核蛋白，防止新聚集体形成，防止从一个神经元传递到下一个神经元并减缓或减少神经变性。
▲Prasinezumab（PRX002/RG7935）示意图(图片来源：Prothena官网）
我们正在与罗氏的全球合作开发这种试验药物，早期帕金森病患者有可能参加正在进行的PRX002/RG7935的2期临床研究PASADENA。
除了PRX002/RG7935之外，我们仍然对该领域内科学的快速发展感兴趣，并正在评估持续治疗帕金森病和相关神经退行性疾病的新方法。
Gene Kinney博士：帕金森病的运动症状与生成多巴胺的神经元丧失有关，这会导致运动问题，包括震颤，行走困难等。目前的治疗方法，主要是左旋多巴或多巴胺激动剂，在控制这些运动症状方面有一定的效果，这些药物的作用类似于多巴胺刺激脑细胞。然而，随着帕金森病的进展和产生多巴胺的神经元的继续丧失，这些药物最终在治疗运动症状方面会变得不那么有效。
我们的候选药物PRX002/RG7935采用不同的方法，直接靶向致病的α-突触核蛋白。在帕金森病患者中，α-突触核蛋白聚集导致疾病产生。我们的PRX002/RG7935优先靶向α-突触核蛋白的致病形式，阻断其被健康神经元吸收，从而影响潜在的疾病过程，同时还促进毒性蛋白清除。
Gene Kinney博士：人们越来越多地认为，致病蛋白的细胞间传递可能与其他一些神经退行性疾病的疾病进展有关。例如，具有Ab和tau蛋白的阿兹海默病中也提出脑区域之间病理学传递的观点。最近，在颞下失智症中也提到这一点，特别是对于具有该疾病的行为症状的患者，存在TDP-43病理学的细胞间传播的强烈迹象。
我们在帕金森病中采取的方法类似于设计抗体的方法，旨在最好地靶向神经退行性疾病的致病蛋白。关于疾病在分子水平上传播的常见机制的知识，以及我们对如何有效干预这一过程的日益了解，使我们能够开发出高度靶向的抗体，阻断传播过程并防止进一步的神经变性。
Gene Kinney博士：这是神经科学研究的一个激动人心的时刻，我相信在不久的将来会出现新的和更好的治疗方法。有了对疾病生理学的更深入了解，大脑成像、DNA解码以及评估和监测症状的新工具，我相信将会看到帕金森病和其他神经退行性疾病患者的生活质量得到巨大改善。随着我们的理解不断进步，我完全预见到有一天，科学和医学界完全能够在症状出现之前，有效地识别和阻止这类疾病。
