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文| 菠萝
（一）
经常有人问我：
“菠萝，患者基因测序明明发现有X突变，但为啥用对应的靶向药物却没有效果呢？”
这个问题特别好，答案却不简单，因为造成这个现象可能原因有很多。
比如，最简单的解释当然是检测错误，出现了假阳性。也就是说患者本身没有突变，但却测出突变。这种情况下，使用靶向药物当然是无效的。
还有可能是患者先天对药物代谢异常，导致用药后体内剂量低于其他人，因而无法有效杀死肿瘤细胞。
如果检测也准确，药物浓度也够，还有没有可能依然无效呢？
有的！
一个常见的原因，是测出来的这个突变是“分支突变”，而不是“主干突变”！
分支突变？主干突变？这两个概念估计很多人没听说过，但其实在精准医疗中非常重要。
（二）
在绝大多数情况下，成人的肿瘤都是10年以上漫长进化的产物。肿瘤细胞的出现不是一夜之间完成的，而是一个正常细胞通过不断积累新的突变，不断改变生长特性而产生的。
肿瘤细胞的进化特别像一棵树。
如上图所示，从根部开始，一个正常细胞先获取了突变A，然后细胞继续分裂生长，变成了三个细胞，其中一个又获得了突变B，一个有了突变C，一个有了EGFR基因突变T790M。
从这时开始，这三个分支就开始独立进化了。
分裂，突变，再分裂，再突变……如此反复，最后出现的结果，就是同一棵树上，有着迥然不同的几个分支。
红色分支有A，B，K三个突变，而黄色的，则是A，C，I三种突变，等等等等。
可以看出，所有的分支都具有最开始产生的突变A，因此，A突变就叫“主干突变”。
相对应的，其它的突变都是后来独立进化出来的，只存在于某些分支上，它们就叫“分支突变”。
大家通常以为一个患者只有一种肿瘤，但其实不准确。如果仔细分析，即使肿瘤患者只有一个可见肿瘤，那也通常是多个基因突变组合不同的肿瘤分支的集合，它们有着相同的“主干突变”，但有着不同的“分支突变”。
比如，前几年《新英格兰医学杂志》上有一篇经典文章：科学家把肾肿瘤患者手术切下来的一块肿瘤再分成7小块，进行基因测序后，发现居然7块都不相同，是7个不同的亚克隆！
这在专业上，被称为肿瘤的异质性。
这就像地球上的人类，看起来都差不多，但仔细分析的话，其实存在很多不同的人种。不同人种的主要基因都是一样的，但由于各自有着不同的“分支基因突变”，导致了从外表到体能等多方面的显著区别。即使同样看起来都是黑人，肯尼亚的擅长长跑，而牙买加的擅长短跑，非常不同。
（三）
理解了肿瘤异质性，你就能理解很多事儿。
比如，为什么有时候明明检查出突变，用靶向药却效果不佳？
比如，为什么都有EGFR突变，老王用靶向药有效，而老李用就无效？
其实核心就一点：如果查出的突变只是“分支突变”，即使用最好的靶向药物，也只能砍掉枝丫，却无法砍倒大树。
要成功用靶向药物对抗肿瘤，需要使用针对“主干突变”的药物。
还是用树的例子，假如分析右边的棕色树叶，那么我们会发现三个基因突变，A，T790M和E，这时我们并不知道A才是主干突变，而T790M和E都是分支突变。
根据治疗指南，患者使用了针对T790M突变的靶向药物，确实能干掉右边的整个枝丫，甚至能看到肿瘤缩小，但问题是，左边的那些肿瘤分支根本不受影响，继续长得枝繁叶茂。很快，肿瘤又长大了，出现了临床的“耐药”。
很多时候，并不是肿瘤细胞进化出了耐药性，而是一开始，某些细胞就是耐药的。
众所周知，使用靶向药物效果最好的一群人，就是不吸烟的非小细胞肺Ca患者。
其中最重要的原因，是他们携带的EGFR突变或ALK融合突变有俩特点：
第一，有效果很好的对应靶向药物；
第二，这俩突变在这些人群中，经常都是主干突变！
而相反的，如果是吸烟的肺Ca患者，由于烟草中致肿瘤物影响，肿瘤细胞进化更复杂，肿瘤异质性更强。即使测出EGFR或ALK突变，也多是分支突变，使用靶向药物效果通常不太好。
这就是我为啥以前经常说：为了不得肺Ca，请戒烟，为了得肺Ca后比较好治，请戒烟。
（四）
那么问题来了，如何才知道基因检测出来的是“主干突变”还是“分支突变”？
不容易。
目前的临床操作中，通常只穿刺一点的肿瘤细胞来做基因检测。这就像从一棵树上随机摘一片树叶来分析，肯定是无法区分“主干突变”和“分支突变”的。
那咋办呢？
理论上最直接的办法是同时从多个肿瘤部位取样，左边摘片叶子，右边摘片叶子。但这过程会对患者造成额外伤害，临床上不太行得通。
更现实的办法，就用现在研究很热的“液体活检”：到血液循环中去捕获到处跑的肿瘤细胞，或者肿瘤细胞所释放出来的DNA。
穿刺，类似随机摘一片树叶，而液体活检，类似于分析掉在地上的所有树叶。
由于掉在地上的树叶来自各种分支，是个混合体，因而理论上，只要分析足够多落在地上的树叶，就可能获取全面的信息，确定“主干突变”。
虽然液体活检在技术上还有不少难点，但它的快速发展是不可阻挡的趋势，因为无论是临床价值，还是科研价值，都是不可估量的。
如果成功，它能帮助患者更好地区分主干突变和分支突变，更好地选择药物，更好地预测肿瘤耐药机理，更好地帮助大家把肿瘤变为慢性病。
期待更多的创新！
