基因突变及乳腺肿瘤关系

关键词：

• 三阴性乳腺肿瘤（triple negative breast cancer，TNBC），IHC分类
• 家族性乳腺肿瘤 early-onset and familial breast cancer，医生判定
• basal-like 乳腺肿瘤，可以由PAM50分类
• BRCA1/2基因的germline病理性突变，测序加上数据库注释
• isolated late-onset breast cancer, 主要是TCGA等数据集

家族性乳腺肿瘤和 BRCA1/2基因的germline病理性突变

家族性乳腺肿瘤患者主要是由医师来辨别！！！

BRCA1/2基因的germline病理性突变通常是一代测序即可，目前也慢慢转移到NGS啦。

家族性乳腺肿瘤患者占乳腺肿瘤群体只有20%左右，而这个群体里面只有 ~20% 左右是有着 BRCA1/2基因的germline病理性突变，当然人种地域的比例区别蛮大的，所以 大家喜欢强调中国人群的比例作为研究的新颖独创性。

人类两万多个基因，而 BRCA1/2这2个基因就能占比近20%已经是非常恐怖的了，所以市面上的检测产品都喜欢说检测 BRCA1/2基因来筛查乳腺肿瘤，但事实上其它基因引起的乳腺肿瘤患者更多，只不过其它基因更多，检测起来更麻烦成本更高。

家族性乳腺肿瘤患者群体里面另外的8成并没有被探究清楚，有各种各样的GWAS研究来搜索乳腺肿瘤易感基因，但并没有刻意针对家族性乳腺肿瘤患者群体。

即使有BRCA1/2基因的germline病理性突变，也不一定会发生乳腺肿瘤，但是终身患肿瘤概率会随着年龄增加，50%~80%，也算是很高了，正常人即使到80岁也才10%

这些数据都是有文献支持的！！！

家族性乳腺肿瘤和 三阴性乳腺肿瘤

乳腺肿瘤是一类高度异质性疾病，其中雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factorreceptor 2，HER－2）均阴性的三阴性乳腺肿瘤（triple negative breast cancer，TNBC）约占10%～15%。

TNBC占乳腺肿瘤群体的比例和家族性乳腺肿瘤相当，但它们并不等价！

根据基因表达谱把TNBC分成6类

为更好地定义TNBC特异性分子特征，Lehmann等根据基因表达谱分析将其细分为6个亚型，分别为基底样型1和2（BL1和BL2）、间叶细胞型（M）、间充质干细胞型（MSL）、雄激素受体型（LAR）和免疫调节型（MI）。

basal-like 和TNCB也不等价

有比较分析的文章: Comparison of basal-like triple-negative breast cancer Mod Pathol. 2013 Jul;

有书籍大篇幅描写： http://jbcr.mu-pleven.bg/pdf/vol3no1/7.pdf

BRCA1/2基因的germline病理性突变 和 三阴性乳腺肿瘤

not all “triple negative” breast cancer patients have a germline BRCA1/2 mutation.

突变本身就是很复杂的概念

在肿瘤领域的somatic突变主要是区分recurrent和inactivating的突变

其中recurrent突变包括

• nonsynonymous SNVs
• in-frame indels
• oncogene score (ONC)

而inactivating突变包括：

• frameshift indels
• nonsense SNVs
• splice site mutations
• tumour suppressor gene score (TSG)

乳房 相关疾病

浸润性导管肿瘤（IDC）是最常见的乳腺肿瘤。它从乳管破裂，进入周围组织。

其他常见类型的乳腺肿瘤包括：

• 导管原位肿瘤（DCIS）：开始并停留在乳管内。
• 原位小叶肿瘤（LCIS）：开始并停留在产乳腺体内。
• 侵袭性小叶肿瘤（ILC）：超越腺体。
• IDC亚型：包括管状，髓质，粘液性，乳头状和胞质型。

较不常见的形式包括：

• 炎症性乳腺肿瘤：只有1-3％的病例。
• 佩吉特乳头病：1％的病例。
• 乳腺叶状肿瘤的生长快，往往不是肿瘤。

germline和somatic突变

定位病理性的germline的突变可以参考：https://link.springer.com/article/10.1007/s00432-018-2609-5

定位somatic的突变参考：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2712719/

GWAS研究乳腺肿瘤易感基因参考：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27354352

各种各样的乳腺肿瘤的somatic突变探究

主要是以broad和sanger研究所为主，加上METABRIC和MSK两个联盟。

乳腺肿瘤的13个易感基因

参考文献是：Ann Oncol. 2015 ， 总结了那些乳腺肿瘤相关的胚系遗传性的致病突变，结论很简单：

• Up to 25% of hereditary cases are due to a mutation in one of the few identified rare, but highly penetrant genes (BRCA1, BRCA2, PTEN, TP53, CDH1, and STK11), which confer up to an 80% lifetime risk of breast cancer.
• An additional 2%-3% of cases are due to a mutation in a rare, moderate-penetrance gene (e.g. CHEK2, BRIP1, ATM, and PALB2), each associated with a twofold increase in risk.
• 最后是低风险的多态性位点，A small number of low-penetrance alleles have been identified using advanced genetic testing methods.

家族性乳腺肿瘤是没有确切定义的，可以是满足下面5个条件：

• (i) at least three breast and/or ovarian cancer cases in a family;
• (ii) two breast cancer cases in close relatives, with at least case diagnosed before age 50;
• (iii) two breast cancer cases in a family diagnosed before 40 years of age;
• (iv) any male breast cancer with a family history of ovarian cancer or early onset female breast cancer; (v) Ashkenazi Jewish ancestry with breast cancer, particularly triple-negative breast cancer diagnosed before age 60;
• (vi) breast and ovarian cancer in the same patient.

However, these criteria largely encompass only the phenotype of the Hereditary Breast/Ovarian Syndrome (HBOC; discussed in more detail below) and a predisposing gene is identified in <30% of cases with suggestive feature

还总结了一些目前市场现有的基因检测芯片，都是纳入所有的高风险基因，部分中等风险基因以及少量多态性相关基因。

乳腺肿瘤预后基因集

了解5个乳腺肿瘤表达数据集

TCGA数据库里面的乳腺肿瘤样本RNA-seq数据是配对的有哪些？

漫说乳腺肿瘤

三阴乳腺肿瘤更具侵略性

乳腺肿瘤研究的PAM50介绍

乳腺肿瘤分子分型