基因知识：基因突变命名规则

肿瘤的发生往往伴随着多种基因发生突变，一个典型的肿瘤细胞通常携带2-8种基因突变。不同类型的基因突变肿瘤患者往往对不同的药物敏感性有所差异，因此在肿瘤治疗过程中，对基因突变类型的检测对于个体化精准医疗尤为重要。

在学习各种基因突变检测之前，有必要对基因突变的命名规则进行系统的学习。目前，对于基因突变的命名规则主要依据HGVS（HumanGenome Variation Society）上的规定。遗传信息的流动遵循中心法则，即从DNA传递给转录后的RNA，后者进一步修饰后再翻译成蛋白质（图一）。因此，基因突变包括DNA、RNA和蛋白质水平，此外还有线粒体DNA等。我们在描述基因突变时，要注意标明是哪个水平上发生了突变。

图一 真核生物的基因结构示意图

参考序列

在描述基因突变前，我们首先要了解基因的参考序列。这些参考序列可以是DNA、RNA或者蛋白质参考序列，也可以是cDNA、非编码DNA或者线粒体参考序列。其中g表示的是基因组参考序列，c表示的是编码DNA参考序列（即cDNA序列），m表示线粒体DNA参考序列，n表示非编码DNA参考序列，r表示RNA参考序列，p表示蛋白参考序列。所有的参考序列均为已发表或者描述清楚的序列，如：NC_000023.10, LRG_199, NG_012232.1, NM_004006.2, LRG-199t1,NR_002196.1, NP_003997.1等。

对于参考序列的编号规则具体见表一。

表一 参考序列的编号规则

突变描述中常见的表示符号和缩写

在描述基因突变的过程中，需要对不同类型突变的表示符号和缩写进一步了解，以下对一些常见的突变表示符号和缩写进行汇总。

“>”表示替换（substitution）

“del”表示缺失（deletion）

“dup”表示重复（duplication）

“ins”表示插入（insertion）

“inv”表示倒置（inversion）

“con”表示转换（conversion）

“fs”表示移码突变（frame shift）

“ext”表示延伸（extension）

“add”表示额外的染色体（an additionalchromosome (marker chromosome)）

“cen”表示染色体的着丝点（the centromereof a chromosome）

“chr”表示染色体（a chromosome）

“pter”表示染色体的第一个核苷酸（the first nucleotideof a chromosome）

“qter”表示染色体的最后一个核苷酸（the last nucleotideof a chromosome）

“gom”表示甲基化的获得（a gain of methylation）

“lom”表示甲基化的丢失（a loss of methylation）

常见的突变类型

替换（substitution）：一条序列中某一个核苷被另外一个核苷替代，分为转换（transition：嘌呤与嘌呤之间的替换，或者嘧啶与嘧啶之间的替换）和颠换(transversions：嘌呤与嘧啶之间的替换)，也叫作点突变。命名：“参考序列前缀.核苷位置原来的核苷>替换后的核苷”，如NC_000023.10:g.123A>G表示基因组序列NC_000023.10的第123位核苷由A突变成G。

缺失（deletion）：一条序列中某一个或者多个核苷缺失。命名：“参考序列前缀.核苷位置del”，如NG_012232.1:g.19del表示基因组序列NG_012232.1的第19位核苷缺失；NG_012232.1:g.19_21del表示基因组序列NG_012232.1的第19至21位核苷缺失。

重复（duplication）：一条序列中某一个或者多个核苷重复。命名：“参考序列前缀.核苷位置dup”,如NM_004006.2:c.20dup表示cDNA序列NM_004006.2的第20位核苷重复一次；NM_004006.2:c.20_23dup表示cDNA序列NM_004006.2的第20至23位核苷重复一次。

插入（insertion）：一条序列中某一个或者多个核苷插入。命名：“参考序列前缀.核苷位置ins”,如LRG_199t1:c.240_241insAGG表示cDNA序列LRG_199t1的第240和241位核苷之间插入三个核苷AGG；NC_000023.10:g.32867907_32867908insL37425.1:23_361表示基因组序列NC_000023.10的第32867907和32867908位核苷之间插入序列L37425.1的23-361位核苷；LRG_199t1:c.419_420ins[T;450_470;AGGG]表示序列LRG_199t1的第419和420位核苷之间插入核苷T和450-470的序列以及AGGG；NM_004006.2:c.849_850ins850_900inv表示cDNA序列NM_004006.2的第849和850位核苷之间插入850-900的倒置序列。

倒置（inversion）：替换后的序列是原始序列的反向互补序列。命名：“参考序列前缀.核苷位置inv”。如g.1077_1080inv表示基因组序列的第1077-1080位核苷序列发生反向互补，即由..AGGCTGATT.. 转变为..AGGTCAGTT..；g.122_123ins213_234invinsAins123_211inv表示基因组序列的第122-123位插入了123-213的反向互补序列（其中212位G突变成A）；g.122_123ins212_234inv123_199inv表示基因组序列的122-123位插入了123-234序列的反向互补序列（其中的200-211缺失）。

转换（conversion）：原有序列的一段核苷被基因组其它位置的核苷替代。命名：“参考序列前缀.核苷位置con替换的序列”。如NC_000022.10:g.42522624_42522669con42536337_42536382表示基因组的第42522624_42522669位被该序列上的42536337_42536382替换；NC_000012.11:g.6128892_6128954conNC_000022.10:17179029_17179091表示基因组NC_000012.11的第6128892_6128954位被序列NC_000022.10的第17179029_17179091位替换。

缺失-插入（deletion-insertion）:序列原有的一个或多个核苷被新的一个或多个核苷取代，且不是替换（substitution）、倒置（inversion）和转换（conversion）。命名：“参考序列前缀.核苷位置delins新的核苷”。如：c.142_144delinsTGG(p.Arg48Trp)表示cDNA上的142-144位缺失，并插入TGG。

等位基因（alleles）:一条序列上一个基因的多个突变位点。命名：一个基因在其中一个等位基因（染色体）上：“参考序列前缀.[突变1；突变2;...]”；一个基因在两个等位基因（染色体）上：“参考序列前缀.[突变1]；[突变2]；...”。如果一个基因发现有两种突变，但是不确定实在同一条染色体还是两条不同的染色体上，则命名方式为“参考序列前缀.突变1（；）突变2（；）...”。如：LRG_199t1:c.[2376G>C;3103del]表示cDNA序列LRG_199t1上一个等位基因发生了两种突变即2376位G替换成C、3103位缺失；LRG_199t1:c.[2376G>C];[2376G>C]表示cDNA序列LRG_199t1上两个等位基因分别发生2376位G替换成C和2376G替换成C的突变；LRG_199t1:c.2376G>C(;)3103del表示cDNA序列LRG_199t1上发生两种突变即2376位G替换成C、3103位缺失，但是不知道两种突变是否在同一条染色体上；LRG_199t1:c.[2376G>C];[(2376G>C)]表示cDNA序列LRG_199t1上检测到第2376位替换成C，但是可能是其中一条或者两条染色体都出现该位点突变；LRG_199t1:c.[2376G>C];[2376=]表示cDNA序列上一条染色体的2376位G变成C，另一条染色体正常；LRG_199t1:c.[2376G>C];[?]表示cDNA序列上第2376位G变成C，但是另外一种预期的突变未检测到；NM_004006.2:c.[296T>G;476T>C];[476T>C](;)1083A>C表示cDNA序列的两条染色体上均出现476T>C的突变，其中一条染色体出现296T>G和1083A>C的突变，但是不知道是在哪一条染色体上。

重复序列（Repeat sequences）：原有序列出现了一个或多个核苷，且重复出现。命名：单一的重复序列：“参考序列前缀.核苷位置（重复序列的第一个核苷位置）重复的序列[重复的次数]”；混合的重复序列：“参考序列前缀.核苷位置（重复序列的第一个核苷位置）重复的序列1[重复的次数]重复的序列2[重复的次数]...”。如：NC_000014.8:g.101179660TG[14]表示在基因组序列的第10117966位开始出现14次的TG重复；NC_000014.8:g.101179660TG[14];[18]表示在基因组序列中一条染色体的第101179660位开始出现14次的TG重复，在另一条染色体的同一个位置出现18次的TG重复。特殊的FMR1repeat（实际上是CGG重复，但一般写成GGC重复）和HDrepeat（实际上是CAG重复，但一般写成GCA重复），例如FMR1 repeat中的NM_002024.5:c.-128(GGC)[(600_800)]表示cDNA序列-128位开始出现GGC重复，具体重复次数未知，大约是600-800次重复。

复杂突变（complex variant）：原始序列发生了一系列不同类型的突变，不能用一般的突变命名方法表示。包括镶嵌现象（mosaicism）、嵌合现象（chimerism）和易位（translocation）。这些命名规则通常比较复杂，需要在进一步地学习。