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没有谁是药神，在与肿瘤斗争的道路上，每一场战役的胜利都需要数十项甚至更多的大型临床试验进行验证，在不断试错的过程中，艰难的走向胜利。
免疫治疗是非小细胞肺Ca治疗的研究热点，大多研究集中在驱动基因阴性的NSCLC治疗。TKI是驱动基因阳性NSCLC患者的标准治疗，在这里，问题来了——EGFR突变的NSCLC患者，是否能够应用免疫治疗呢？免疫治疗的神奇疗效能够让EGFR突变的患者同样受益吗？
不要急于回答这个问题哦，我们先来看一下，目前针对EGFR突变NSCLC的免疫治疗都开展了哪些研究。
(小提醒：本篇包括三个部分，分别是：初战——不断试错的过程、再战——曙光初现、更上一层楼——寻找获益人群，篇幅较长，请您耐心阅读，相信您会有很大的收获)
一、初战——不断试错的过程
下面表格中有5项研究入组时纳入了EGFR突变的患者，令人失望的是，针对EGFR突变患者，研究结果并不理想（JAMA Oncol.2018;4(2):210-216.）。
Checkmate057研究
Nivolumab的Checkmate057研究纳入了82例EGFR突变患者，占全部入组人群的14%。Checkmate057是一项开放、随机 III期研究，在既往接受一线化疗后复发的晚期非鳞NSCLC患者中，对Nivolumab 与多西他赛进行对比评价。在这项研究中，EGFR突变亚组的HR为1.18，EGFR突变患者无获益（N Engl J Med.2015；373(17):1627-39.）。
Keynote010研究
Pembrolizumab的Keynote010研究纳入了86例EGFR突变患者，占全部入组人群的8%。Keynote010研究随机入组了1034位PD-L1阳性的、既往接受过至少一种化疗方案的NSCLC患者，其中EGFR或ALK阳性的患者，已接受过相应的靶向药治疗。患者按1:1:1分组，分别给予标准剂量2mg/kgKeytruda，高剂量10mg/kgKeytruda或75mg/m2多西他赛，所有方案均为每3周一次。如下图，EGFR突变亚组分析中患者无显著获益（Lancet.2016 Apr 9;387(10027):1540-50.）。
OAK研究
针对EGFR突变患者，Atezolizumab的OAK研究也是同样的趋势。OAK研究也是一项开放、随机III期研究，在一线化疗后复发的IIIB或IV期NSCLC患者中，对比二线Atezolizumab和多西他赛的疗效和安全性。根据患者PD-L1的表达情况，先前的化疗方案和组织学进行分层，1:1随机将患者分配进Atezolizumab治疗（1200mg）或多西他赛（75mg/m2）治疗。（Lancet.2017 Jan 21;389(10066):255-265.）。
我们再多看一篇meta分析的结果，结果也是很明显，EGFR突变患者并没有从免疫治疗中获益。另外，PACIFIC研究和ATLANTIC研究中也纳入了一部分驱动基因阳性的患者，感兴趣的小伙伴可以自行在pubmed或ESMO检索，这里不再赘述。
您可能要问，从这几项研究结果来看，是不是免疫治疗真的不适合EGFR突变患者呢？亲，不是的，下这个结论还太早。以上几项研究大多为免疫单药研究，这个打开方式是否合适呢？还有哪些治疗方案可以尝试呢？
二、再战——曙光初现
免疫治疗对EGFR突变患者的疗效不佳，是不是因为EGFR突变患者的PD-L1表达水平过低呢?或者说有一部分EGFR突变患者的PD-L1表达水平偏低呢？
2018年ELCC公布的一项真实世界研究证实了这个推测，在驱动基因阳性的部分患者中，PD-L1的表达水平偏低(EXPRESS研究，2018ELCC 130O)，以下是这个研究的细节。
针对EGFR突变患者，PD-L1也许可以作为一个biomarker,预测治疗效果。
Keynote042的入组人群包括了PD-L1表达≥1%的患者，但是生存获益的人群主要是PD-L1≥50%的患者。Keynote 189研究为Pembrolizumab联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC，证实无论PD-L1的表达水平高低，患者均会获益。对于PD-L1表达水平低的患者，化疗联合免疫治疗可以获得更多获益。
NCCN指南一再强调EGFR-TKI是EGFR突变患者的首选治疗，T790M耐药突变患者优先选择三代TKI奥希替尼，EGFR-TKI是EGFR+患者的标准治疗。
IMpower150研究中，atezolizumab +贝伐珠单抗+ 化疗用于既往未接受过化疗的晚期NSCLC，该研究纳入了EGFR+患者，研究结果有别于既往研究，针对EGFR+患者有一定的临床获益，具体研究设计及结果可以参照下列ASCO官网图片，不再文字复述（2018ASCOAbstract No:9002）。
Impower150研究
因为EGFR+亚组的样本量较小，可能还需要更多的研究数据来验证，另外，化疗和贝伐珠单抗，谁贡献了更多的PFS和OS，还有待确定。
三、更上一层楼——寻找获益人群
每一种治疗策略都会有一个特定的获益人群中，如果针对EGFR突变患者化疗联合免疫治疗是个希望，那么有没有目标性的获益人群呢？
结合上面的数据，针对EGFR+并伴PD-L1高表达的患者，PD-L1通路抑制剂可能更有效果。
还是那句老话，NCCN指南一再强调EGFR-TKI是EGFR突变患者的首选治疗，T790M耐药突变患者优先选择三代TKI奥希替尼，EGFR-TKI是EGFR+患者的标准治疗。不妨开个脑洞，对于应用多线程EGFR-TKI后出现复发的T790M阴性患者，一些标准治疗方案已经没有很好的选择了，免疫治疗的数据是怎样的呢？
以下研究可能会提供一些线索，但由于是一项回顾性分析，而且样本量比较少，证据级别较低，仍需要更严谨的研究来证实。具体的获益人群还需要进一步的探索，针对EGFR突变人群，免疫治疗的道路还很漫长。
感谢您的阅读，以上图片来自于pubmed数据库及ASCO官网，仅作为抛砖引玉，胡言乱语，有较多偏颇之处，可千万不能作为临床治疗的依据哦。
