p53抑癌基因的抗癌机制取得了重要突破

临近年末，癌症治疗领域又发生了一件天大的好消息：

 

癌症靶向治疗皇冠上的明珠，p53抑癌基因的抗癌机制取得了重要突破。

而摘下这颗明珠的研究团队，正是我们中国自己的学者，来自上海交通大学瑞金医院卢敏团队和牛津大学的XinLu团队。

 

厉害了，我们中国的医疗研究者！

 

这一刻，自我们发现p53抑癌基因以后已经整整期待了30年。研究成果一经发布，饶子和、陈国强、林国强等多位中国科学院院士对研究成果给予了高度盛赞，期待这个结果能快速转化为一套完善的抗癌方案，为癌症患者带来全新的治疗方式。

 

为什么说p53抑癌基因是癌症靶向治疗皇冠上的明珠？p53突变是癌症患者中最常见的基因突变，具有巨大的治疗潜力：

 

p53的蛋白结构

 

在所有癌症患者中，近一半患者都存在p53突变。如果我们成功开发出对应的药物恢复它的功能，我们的癌症治疗将取得历史性进步！全球上千万癌症患者将直接受益于这个全新的疗法。

 

然而，针对p53基因这个油盐不进的钢铁堡垒，几十年来，无数科学家耗费了大量精力，测试了几十种药物，最终都折戟沉沙，这个潜力巨大的癌症治疗靶点仍然“逍遥法外”：

• 今年6月，罗氏在EHAC上宣布III期试验（MIRROS）失败了；

• 而早在今年1月，诺华也停止了靶向p53基因的相关分子药物的开发；

• 强生，赛诺菲，默沙东都先后宣布暂停相关的研究项目；

……

 

不过，科学研究无止境。2020年12月24日，来自我们中国人自己的研究团队在Cancer Cell杂志上发表了有关于激活p53突变体的研究，提出了重要的p53激活理论和p53功能激活的解决策略！

 

1

中国团队潜心钻研：终握圣杯

 

在几乎“全员抛弃”的p53靶向疗法领域，中国研究团队坚持了六年。

 

苦心人，天不负。潜心钻研，来自上海交通大学瑞金医院卢敏团队和牛津大学Xin Lu团队，发现三氧化二砷（ATO）能有效激活多个p53突变体，并且在探求作用机理的过程中，提出了重要p53激活理论和p53功能激活的解决策略，这一理论和策略的提出，直接翻越了p53领域的两大难题，摘得科学界和工业界靶向领域的圣杯（p53靶向药被称为“Holy Grail”）。

 

为什么这么说呢？

 

在此之前，科学家研究有关p53的药物，都是希望能筛选出直接激活所有p53突变体的“全能型药物“。但p53基因能发生多达上千个的突变，导致p53丧失功能的机制自然也就各不相同，安排一个“全能型选手“来帮助p53恢复功能的设想，显然还不太现实。

 

所以，在p53问题上，摆在科学家面前的问题是，该从哪下手、该怎么下手的难题。

 

卢敏和Xin Lu的研究团队在瞄准p53结构型突变的研究中，给我们指出了从哪下手。瞄准p53蛋白折叠问题。通过筛选恢复p53折叠功能的小分子药物，可以逻辑性的恢复一类突变体的功能。

 

红色箭头处聚类的是DNA结合型的p53突变体

 

紧接着，在这项研究中，卢敏和XinLu的研究团队又告诉了我们该怎么下手。他们成功筛选出了ATO解决了第二个难题。通过砷原子填补p53蛋白结构中不稳定的空腔（这个空腔被证明是造成p53结构不稳定的原因，从而导致蛋白无法折叠），p53功能被高效恢复，在稳定性，蛋白折叠，转录活性等各项指标中均有优秀的恢复作用。

 

红色箭头处的砷原子填补了不稳定的p53蛋白结构

总结下来，我们的科学家干了两件事，第一件事，从逻辑上找到了能巧妙激活p53的理论。第二件事，从实际验证中，找到了小分子ATO，解决了结构型p53突变的难题。

 

这种四两拨千斤式的策略，考验的是，研究者洞察本质的能力，跳脱出一个突变对应一种p53功能丧失的局限性。将p53突变问题，从结果上进行分类，进行瞄准式击破，或许是p53靶向领域未来的发展方向。而p53靶向领域的突破，必将是全人类伟大的突破。

 

2

ATO抗癌作用：早已有之

 

其实，早在20世纪70年代，同样也是国人的成果，张亭栋发现ATO，也就是我们熟知的砒霜，能治疗某些白血病。但早期研究没有什么人关注。

 

直到陈竺和陈赛娟团队科学验证了ATO有治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的奇效。随后在更多的大型临床研究中，都发现三氧化二砷治疗APL的效果很好。原来，这个剧毒的小分子物质，是个神奇的靶向药物。

 

研究发现，PML-RARα融合蛋白会导致急性早幼粒细胞白血病，而ATO能特异性靶向PML蛋白，妥妥的PML-RARα融合蛋白抑制剂。

 

因此，ATO联合全反式维甲酸最终也成为很多APL患者的标准疗法。

 

近年来，越来越多国内的科学研究走向世界获得认可，这是值得骄傲的事。在困难重重的道路上，我们看到了许多人的坚持和努力。感谢这些前赴后继的科学家们。

 

最后，还需要特别提醒的是，三氧化二砷（ATO，砒霜）用于靶向p53突变患者的治疗，还未进行临床验证。相关的安全性，使用剂量和疗效有待临床试验的开展验证。广大患者遵医嘱用药，不要随意自行尝试。

 

 

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参考文献：

[1]. LuMin, Lu Xin et al. Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through aCryptic Allosteric Site. Cancer Cell. December 24, 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013.

[2]. Zhang X W, Yan X J, Zhou Z R, et al. Arsenic trioxide controls the fate of thePML-RARα oncoprotein by directly binding PML[J]. Science, 2010, 328(5975):240-243.

 

封面图来源：摄图网

本篇文章来源于微信公众号: 咚咚癌友圈