以前老师总让我们准备一本错题集，把自己做错的题记下来作为前车之鉴。做研究也应该是同样的道理，业界大都在抄别人正确的作业，但是不吸取教训，还是有画虎不成反类犬的风险
曾经心心念念的CheckMate 459
组织学确认的不适合手术、局部治疗的或者手术、局部治疗后疾病进展的进展期肝细胞癌按照1：1随机，分别接受nivolumab或者sorafenib治疗
在CheckMate 459之前近十年，sorafenib是全球唯一获批的肝癌一线药物（化疗仅在中国等国家获批），大家都知道它的疗效差强人意，但sorafenib就是稳坐铁王位
研究的topline结果较计划公布的时间一再推迟，在业界普遍认为研究悬了的时候，果不其然BMS在2019年公布了研究的唯一主要研究终点OS没有达到统计学假设
在2019年ESMO公布的数据显示，尽管nivo组的OS在数值上有改善，但是HR 0.85并没有达到优效性的统计学假设
细品这个备受瞩目的研究，很有意思。没有参与过此研究，针对一些肤浅问题进行讨论，如有错误，欢迎指点
CheckMate 459在研究进行过程中数次更改研究方案，包括主要研究终点的变更，OS一直作为主要研究终点，但是另一个主要研究终点由开始的TTP（至疾病进展时间）到后来的ORR，再到最后干脆孤注一掷的OS单终点。你可以猜到，申办方一方面对该研究极其看重，另一方面作为首个PD-1单抗与靶向在肝癌头对头的研究，很多时候也在探索，摸着石头过河
Checkmate 459研究，最终PFS也没有做出显著差别
问题来了，在肝癌，PFS到底是不是OS的替代终点?CheckMate 459的PFS和OS是两个阴性的结果
而2019年岁尾出尽风头的IMbrave 150给出了完全相反的结果：OS和PFS为共同主要研究终点，并且均有显著改善
当然这两个例子并不能说明PFS和OS的替代关系，并且IMbrave 150是双药联合
2019年发表在Journal of Hepatology一篇文章非常好的阐述了这个问题
长话短说，考虑到因为后续治疗可能会影响总生存结果，PFS HR≤0.6可以被认为是II期和III期RCT的候选终点。就是说PFS的HR ≤0.6才会转化为OS的显著获益
有意思的是，这篇文章发表时，IMbrave 150还没有公布结果，随后研究以PFS HR=0.59（ ≤0.6）的结果成功转化为OS的显著差异，完美验证了这一篇review的结论
感慨下BMS的坏运气，每次自己仰仗的重磅研究公布阴性结果后都会伴随着竞争对手成功的喜讯，上一个例子是CheckMate 026和KEYNOTE 024
BMS当初决定把nivolumab推向III期与sorafenib头对头之前，是否已经有了足够的证据？
证据还是比较充足的，CheckMate 040中，在未经sorafenib治疗的患者，nivo在ORR和OS（28.6个月）都取得了令人鼓舞的结果
美中不足的是，CheckMate 040是一项单臂研究，相比之下，IMbrave150是基于早期atezo+beva对比atezo的数据，也就是比040多了一个对照组，那么040没有对照组是否造成结果和决断的偏倚，为后来的失败埋下了伏笔？
看得多了，你会发现罗氏和阿斯利康的I/II期研究往往有一个“陪跑”组，这是否会在做III期研究前提供更接地气的证据？
治疗领域的变化对于研究设计同样至关重要，对照组sorafenib的OS在十年间竟然提高了4.5个月，完全可以看作是换成了一个药。当然sorafenib还是sorafenib，对于抗病毒重要性的认知，安全性管理，二线及后线药物的研发等因素造就了水涨船高
魔高一尺，道必须高一丈，不然就是一部一将功成万骨枯的故事
后线治疗影响：对于nivo组，一线nivo进展后，后线再应用pembro没有获益证据，但是sorafenib组患者进展后应用nivo或者pembro却有优异的OS数据支持，二线OS超过1年。另外对于一线sorafenib疗效显著的患者，二线接受regorafenib也有很好的OS
而实际上，CheckMate 459研究中，sorafenib组患者在疾病进展或不耐受后有20%接受了IO治疗，这一比例在nivo组仅2%，而接受TKI的比例同样是sorafenib组更高
疗效上nivo略好（HR=0.85），安全性和患者生活质量改善上nivo更好，越看越像一个成功的非劣效研究的样子
而就在这两天，CDE出台了《药物临床试验非劣效设计指导原则》，里面提及
“（二）非劣效与优效检验的转换
在非劣效试验方案中可以预先定义非劣效与优效检验的转换，即先进行非劣效检验，如果非劣效结论成立，可进一步进行优效检验，如果优效结论成立，则研究结论为优效；如果优效结论不成立，则研究结论为非劣效。当非劣效结论不成立时，研究结论不支持非劣效，也不应再进行优效检验。
若计划在采用阳性对照药的优效检验不成立时进行非劣效检验，则须在试验方案中预先考虑优效与非劣效检验的转换，包括事先定义非劣效检验假设、非劣效界值，以及多重性校正的策略等。”
个人觉得，重点是“预先定义” “事先定义”
【你以为会有一个结尾总结的位置】
通常是戛然而止的，因为写到后来，就累了
本篇文章来源于微信公众号: Diamond不是王老五
