MET 14外显子跳跃突变NSCLC新药辈出

赵军教授：NSCLC中，MET是一个潜在的、非常具有临床意义的驱动基因，最常见的表现是MET 14外显子跳跃突变，也会表现为MET扩增或者拷贝数的增加，免疫组化表现为阳性。MET方面的探索，包括标志物的疗效预测等都已进行了多年的研究，今年ASCO大会上报道的沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的临床试验，非常值得关注，为MET通路异常患者带来了新的治疗希望。NSCLC中MET 14外显子跳跃突变的发生率并不像常见的EGFR突变和ALK融合，其发生率相对较低，只有3%左右。今年ASCO大会上，一项研究针对1387例MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者，进行了临床特征和潜在耐药机制的探索。该研究使用二代测序（NGS）进行检测，发现MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率只有2.3%，但是却可以作为肺癌的重要驱动基因，具有临床治疗意义。另外，研究发现MET 14外显子跳突NSCLC患者的肿瘤突变负荷（TMB）低于MET野生型患者，但PD-L1高表达（≥50%）的比例高于MET野生型患者（48% vs 29%），TMB和PD-L1表达没有相关性（P=0.76）。未来，免疫治疗对于MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者有没有治疗意义，也非常值得关注，这方面可以进行更多的工作。

MET 14外显子跳跃突变在PSC中的发生率较高。PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。既往研究显示，PSC对化疗不敏感，但是，从国外的研究数据可以看到，PSC中MET 14外显子跳跃突变的发生率能够高达31.8%，也就是说针对这类患者，使用靶向药物的机会可能更大，疗效可能优于传统化疗。所以，使用MET抑制剂治疗MET 14跳跃突变的PSC患者，填补了临床只能传统化疗的空白，具有划时代的意义。

既往一项临床研究结果显示，MET 14外显子跳跃突变肺癌患者接受一线化疗，中位总生存时间（OS）只有6.7个月，而EGFR突变阴性肺癌患者接受一线化疗的中位OS为11.2个月，MET 14外显子跳跃突变患者的预后更差。通过MET抑制剂的治疗，可以看到这类患者的疗效超越了目前的化疗。沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的研究结果显示，疾病控制率（DCR）高达93.4%。值得注意的是，这其中包括了一些合并脑转移的患者，众所周知合并脑转移的患者本身预后比较差，在这项研究中合并脑转移的患者比例达到24.3%，将近1/4的患者有脑转移。整体疗效评估上，沃利替尼的客观缓解率（ORR）达到49.2%。我认为，对于这类难治的肿瘤，我们发现了MET驱动基因，并且现在有了靶向药物，未来对肿瘤治疗会起到非常重要的提示作用。

从安全性上来讲，沃利替尼针对MET 14外显子跳跃突变人群，耐受性非常好，发生的治疗相关不良事件大多为1~2级，没有间质性肺疾病的发生。所以对于临床应用而言，沃利替尼是安全可控的药物。目前针对MET 14外显子跳跃突变，国际上也有一些药物的研究报道，如Tepotinib、Capmatinib，但是它们的研究数据如果横向对比来看，似乎沃利替尼在DCR和毒性方面仍然具有一定优势，未来对于中国人群，中国原创的MET抑制剂沃利替尼将具有里程碑式的意义。

赵军教授：既往的研究，由于考虑到合并脑转移患者的预后较差，往往会排除这些患者。而在沃利替尼的研究中，纳入了合并脑转移的患者接近1/4，整体的DCR依然很高，达到93.4%，所以对于合并脑转移的患者，沃利替尼提供了非常有效的临床证据。这就提示，未来我们在临床用药时，不需要排除合并脑转移的患者。当然，目前对于脑转移的治疗可能还是以脑部放疗作为主要的治疗手段，但是沃利替尼能够达到如此高的DCR，未来我们还可以进行一些联合放疗，或者和放疗进行头对头比较的研究。针对合并脑转移的患者，是否能够先以靶向治疗为主，让他们更晚接受放疗，以降低脑部损伤和对患者生活质量的影响？这也需要进一步的研究来验证。

赵军教授：从病理亚型的分组分析来看，沃利替尼治疗其他NSCLC的ORR为48.8%，DCR高达95.1%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月，中位无进展生存（PFS）达到9.7个月。而PSC患者的ORR也达到50%，DCR为90%。所以，不管是PSC还是非PSC，沃利替尼的疗效都是非常一致的，有效率非常高。

横向的比较沃利替尼、Capmatinib和Tepotinib的研究可以看到，ORR方面，三药基本上都在40%~50%的水平，接近50%；DCR方面，沃利替尼比较高，能够达到95%，而Capmatinib只有83%，Tepotinib的DCR更低一些，只有66%。而且，三药的临床研究中纳入脑转移患者的比例不同，沃利替尼有将近31%的患者合并脑转移，而Capmatinib的GEOMETRY mono-1研究队列4和队列5b只纳入13%的脑转移患者，Tepotinib的VISION研究只纳入11%的脑转移患者。沃利替尼在脑转移患者相对比较多的前提下，仍然可以获得高达95%的DCR，非常令人振奋。同时，沃利替尼的研究人群100%是中国的患者，而Capmatinib和Tepotinib只有不到1/4的患者是亚洲患者。所以对于中国的MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者，沃利替尼可能具有更充足的临床数据。PFS方面，沃利替尼达到9.7个月，三药横向比较也处于前列。毒性方面，Capmatinib和Tepotinib都报道了间质性肺炎的情况，但是沃利替尼目前并没有报道间质性肺炎的发生，主要表现为外周的水肿和转氨酶的升高，往往也是临床可控的。所以，沃利替尼不光针对MET 14外显子跳跃突变的PSC具有很好的疗效，其对MET 14外显子跳跃突变的非PSC也具有非常高的DCR，同时毒性是患者可耐受的。

表1. 横向比较沃利替尼、Capmatinib和Tepotinib治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC

赵军教授：MET检测需要遵循指南的推荐。NCCN指南将MET 14外显子跳跃突变作为常规的推荐检测，将MET扩增作为新兴的生物标志物推荐检测。CSCO指南将MET 14外显子跳跃突变也作为Ⅱ级推荐。MET检测的方法其实有很多种，包括免疫组化、PCR、FISH、NGS等方法，目前，NGS可能是最常用的检测技术。临床上，MET 14外显子跳跃突变的发生率只有3%左右，对于这种罕见突变，我们往往会和其他基因进行平行的检测，特别是在目前临床标本比较小的前提下，很难逐一的进行基因检测，所以一次性进行大panel的检测对于检出MET 14外显子跳跃突变的患者非常有利，也能节省临床标本。

今年ASCO大会上，有一项研究比较了基于DNA和RNA的NGS检测MET 14外显子跳跃突变的性能。研究提示，当引物未同时靶向13内含子的39个剪切位点和14内含子的59个剪切位点时，基于DNA的NGS panel可能会漏诊MET 14外显子跳跃突变。基于RNA的NGS检测可能作为一个补充。但是我们知道，RNA检测对标本的要求非常高，可能需要更新鲜的标本，流程上会有一定的困难。一般情况下，我们对标本会先进行固定再进行病理检测，从临床流程上来说是先进行病理检测再进行基因检测，一方面很难留存新鲜标本，另一方面新鲜标本很难判断是否存在癌细胞，所以，我想基于RNA的NGS检测可能只能作为一些临床研究的探索，临床应用过程中，基于DNA的检测目前仍然是非常重要的方法。