PD-L2对免疫治疗的意义？

免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体目前是肿瘤治疗中的热点。伴随着PD-1抗体和PD-L1抗体在全球多个国家势如破竹的拿下治疗多种恶性肿瘤的适应症，二者在临床试验中显示出的差异也逐渐让人们对两种抗体的区别产生了兴趣。

比如在K药已经获批单药一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）适应症的同时，Avelumab在NSCLC二线单药治疗的Javelin lung 200却未能达到主要终点；在K，O药已经相继获批二线治疗头颈部鳞癌适应症的同时，Durvalumab对比二线化疗的头颈肿瘤Eagle研究却折戟沉沙等等。虽然尚无头对头的研究，然而两种抗体已经在多个瘤种显示出免疫治疗疗效和不良反应的差异。

临床研究结果的差异归根结底是两者在作用机理上差异。我们都知道，PD-1表达在活化T细胞、NK细胞以及B细胞上。它有两个配体PD-L1 (B7-H1) 和 PD-L2 (B7-DC)，均属于B7家族成员，PD-1与两个配体结合均可以抑制T细胞和B细胞免疫。虽然二者有一定的相似之处，但多个研究显示PD-L1和PD-L2在表达部位，与PD-1的亲和力以及对细胞因子的反应上均存在一定的差异。

PD-L1主要表达在免疫细胞（巨噬细胞）及肿瘤细胞上，当肿瘤细胞遇到干扰素-γ和其它炎性介质时会迅速上调PD-L1表达。PD-L2则主要表达在巨噬细胞和树突细胞上；PD-L2与PD-1的亲和力要高于PD-L1与PD-1的亲和力。目前PD-L2对T细胞免疫的影响并不明确，临床研究中看到的PD-1/PD-L1抗体在临床疗效和毒性反应上的差异很可能同PD-1抗体除了可以阻断PD-1同PD-L1的结合外，还同时阻断了PD-1与PD-L2的结合相关。

2017年Yearley等发表在Clin Cancer Res（IF 9.619） 上的一篇重磅文章“PD-L2 Expression in Human Tumors: Relevance to Anti-PD-1 Therapy in Cancer”即发现了PD-L2的表达水平与PD-1单抗pembrolizumab治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的临床疗效密切相关。研究人员对KEYNOTE-012研究中172例接受pembrolizumab治疗的复发或转移性HNSCC患者的组织样本进行了回顾性分析，发现PD-L1和PD-L2表达均为阳性的患者的ORR为27.5%，PD-L1表达阳性而PD-L2表达阴性的患者ORR仅为11.4%，前者是后者的2倍，提示同时抑制PD-L1和PD-L2可能会提高临床应答率。

此外，PD-L2表达阳性患者治疗后mPFS和mOS都要长于PD-L2表达阴性的患者，这种预测作用独立于PD-L1的表达情况。这一结果提示PD-L2的表达水平可以作为补充信息，和PD-L1的表达水平一起作为预测抗PD1疗法临床疗效的检测指标。

这一结果引起了日本Kazuo教授的注意，他考虑是否在其它瘤种中PD-1/PD-L2的结合也对肿瘤的免疫逃逸起到作用。因此回顾分析了2005年-2016年间就诊于熊本大学医学院经根治性手术切除的437例食管癌及100例早期经内镜切除的食管癌（鳞癌n=483；腺癌，n=36，其它，n=18）患者的临床资料，运用免疫组化方法检测肿瘤组织PD-L1和PD-L2的表达。

免疫荧光染色及rtPCR方法对PD-L1和PD-L2进行定位和定量。以期找到PD-L2表达同生存预后之间的关系。结果于2020年三月在线发表在了British J Cancer上，首次在大样本的回顾性研究中阐释了PD-L2表达对食管癌预后的影响。作者认为，同HNSCC类似的，PD-L2的表达水平也可以作为补充信息，和PD-L1的表达水平一起作为预测食管癌anti-PD1疗法临床疗效的检测指标。

食管癌中，PD-L2表达同不良预后相关

rtPCR研究结果显示，25名食管癌患者的癌组织同正常食管上皮相比，PD-L2表达量显著增加，而Kaplan–Meier生存曲线提示PD-L2阳性患者（n=366）同阴性患者（n=71）相比生存预后不良(P = 0.011)。

食管癌患者PD-L1同PD-L2表达部位的差异提示二者功能上可能存在差异

免疫荧光多重染色结果显示，PD-L1和PD-L2表达存在显著的异质性。在同时表达PD-L1和PD-L2的肿瘤组织区域也有仅表达PD-L1和仅仅表达PD-L2的癌细胞同时存在。因此推测PD-L2在食管癌的发生发展中可能同PD-L1扮演着不同的角色。而同时表达PD-L1和PD-L2的患者生存预后要较单纯表达PD-L1或PD-L2或二者均阴性的患者要差。

PD-L1和PD-L2表达有不同的时效性

该研究还发现了一个有趣的现象， 在入组的100例早期内镜切除的食管癌患者中发现了PD-L1和PD-L2表达时间的差异，IHC结构显示在疾病的早期PD-L2表达水平较PD-L1更高，而随着病情进展，PD-L1的表达逐渐升高，占主体地位，而PD-L2的表达没有显著的变化，预示着同PD-L2相比，PD-L1高表达可能是肿瘤进展、免疫逃逸的更为重要的途径。

PD-1/PD-L1抗体已经被愈来愈广泛的应用于肿瘤治疗领域，目前最为关键的问题是苦于找不到合适的预测疗效的指标而导致很多患者治疗的盲目性，同时造成医疗资源的浪费。PD-L1表达水平已经在多个临床研究中被证实可以帮助找到更为合适免疫治疗人群。

而现在，PD-L2在特定肿瘤中高表达同预后的关系被发现则有两方面意义，一方面可以解释为什么在临床研究中我们会看到PD-1/PD-L1抗体的疗效的差异，另一方面可以在临床应用PD-1抗体时同时将 PD-L2作为辅助疗效预测指标，同PD-L1一起找到更为合适免疫治疗的人群。