肺癌患者耐药怎么办？服用这种药物，中位总生存高达6年！

在靶向药问世之前，晚期肺癌患者能选择的治疗方式几乎只有化疗、放疗，而且疗效并不好，可以说，靶向药的出现，让晚期肺癌患者的治疗有了肉眼可见的进步。

不过，就像凡事总有缺憾，靶向药，也有个无法言说的致命伤：耐药。使用靶向药治疗的患者，往往会在一段时间之后耐药，这段时间因人而异，也跟疾病和突变有关。幸运儿可以使用数年都不耐药，但有些患者却只有短短几个月的时间。

图1：甲磺酸奥希替尼片

来源：中国癌症药物网

在靶向药大军里，奥西替尼是重要的一员。

奥希替尼可以克服T790M导致的一、二代EGFR靶向药耐药，但是奥西替尼自己也是靶向药啊，万一它耐药了，怎么办？

对于这样的患者，目前的标准治疗里还没有比较好的后续治疗方案，大多数患者只能选择副作用更大的化疗。但是，奥希替尼一旦耐药就真的无药可用吗？有没有什么新的研究结果呢？

还真的有。

一项由美国MD安德森癌症中心领导的回顾性分析研究显示，非小细胞肺癌患者在奥西替尼耐药后继续服用奥希替尼，仍然可以延长生存。

图2：该研究发表于《临床癌症研究》期刊

来源：http://clincancerres.aacrjournals.org/

该研究共招募了118名患者，患者的中位年龄为63岁，72%为女性患者，68%的患者没有吸过烟，95%之前使用过EGFR靶向药，另外有78%之前服用过厄洛替尼（特罗凯）。

这些患者从接受奥希替尼开始，到疾病进展的中位时间为8.4个月。其中，有62%的患者在疾病进展后，继续接受了奥希替尼治疗，结果这些患者经过了中位12.6个月，才又一次出现疾病进展。而且，疾病进展后继续奥希替尼治疗的患者，比那些停用的患者总生存期更长。

 另外，在这些继续奥希替尼治疗的患者中，有45%的患者还对进展的寡转移灶进行了姑息性放疗。结果显示，放疗患者比未放疗的患者生存期更长，放疗患者经过了中位15.5个月才出现二次进展，而未联合放疗的患者经过了中位8.2个月就出现了二次进展。

图3：耐药后继续奥希替尼或联合化疗生存期更长

由此可见，即使耐药，继续服用奥希替尼或联合放疗也依然能够有效延长肺癌患者的生存期。

不仅如此，在总生存方面，奥希替尼也显示出了喜人的疗效，若从开始奥希替尼治疗算起，患者的中位总生存为25.2个月。但若从确诊为晚期肺癌算起，患者的中位总生存可以达到惊人的71.9个月，也就是接近6年的时间，而一二代EGFR靶向药通常的中位总生存只有19-28个月。

Le Xiuning博士是上面说到的那个研究的负责人，关于奥西替尼耐药，她和团队的看法是：“如果想要研发出一种可以克服奥希替尼耐药的有效方案，首先需要全面了解该药物的耐药机制。”

图4： Le Xiuning博士

来源：MD安德森癌症中心官网

那么，到底是什么导致了奥希替尼的耐药呢？

虽然已有多项研究证实奥希替尼对EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变的疗效斐然，但是有关该药物耐药机制的相关数据，依然比较有限。

目前已经有一些临床研究和案例报道显示，EGFR20号外显子三重突变，包括C797S突变、MET扩增、HER2扩增、小细胞转化和上皮间质转化，这些突变是可能导致耐药的一些驱动因素。近期，还有一些研究人员报道称患者疾病进展时发生了T790M缺失。

图5：奥希替尼耐药机制

来源：Translational Lung Cancer Research

为进一步明确奥希替尼的耐药机制，Le Xiuning博士及其团队还对42名奥希替尼耐药的患者进行了基因组分析，其中有T790M突变和没有T790M突变的患者各为21名。

结果发现，EGFR C797突变和EGFR L792突变是导致奥希替尼耐药的最常见原因（占26%），其次是MET扩增（占14%），不过这类突变主要是在有T790M突变的患者中发现。

图6：奥希替尼耐药最常见突变：EGFR C797S突变

来源：Journal of Hematology & Oncology

对于没有T790M突变的患者，奥希替尼耐药的原因就比较多样，包括RB1/TP53/PIK3CA突变伴神经内分泌转化、PIK3CA E418K/E542K与E542K/E545K突变、KRAS突变、FGFR3/FGFR19扩增、HER2扩增、MET扩增等等。

虽然上述研究发现了耐药后继续使用奥希替尼或联合放疗仍然可以改善患者的生存，但是该方案也并非适用于每一位患者。

研究人员发现细胞循环基因改变（CDK4/6或CCND/E1扩增或CDKN2A基因缺失）的患者相对来说预后更差，中位疾病无进展生存仅为4.4个月，这类患者仍然需要新的治疗方案。

另外，对于明确耐药机制的患者，或许还可以有其他的治疗选择，例如，对于EGFR C797S突变的患者，还可以尝试将一代和三代靶向药联用，或换回一代或二代EGFR靶向药等。此外，Brigatinib联合西妥昔单抗的联合治疗方案在临床前研究中被证实有效，可能成为一种新的治疗策略。

而对于另一种常见耐药突变MET扩增的患者，他们虽然会对奥希替尼耐药，但通常对c-MET抑制剂非常敏感，如Tepoinib和克唑替尼等。针对MET扩增的靶向药物克唑替尼，已经在治疗中体现了一定疗效。另外，还有一些以MET为靶点的新药还处在临床试验阶段，如EGF816、INC280等。

除此之外还有很多其他的耐药突变类型，对于有相应靶点的靶向药物，可以尝试单用或联用，例如针对于MEK的曲美替尼、BRAF的达拉非尼。另外，若出现小细胞转化的情况，还可以考虑小细胞肺癌的化疗方案等等。

从前，靶向药耐药是件让人“头疼”的事，或许它曾经是治疗瓶颈，但绝不会是治疗的终点。现在，已经有不少新疗法取得了不错的效果，随着医学的发展，它终将会是抗癌道路上一个小小的波折，如果遇到了，不要怕，让我们一起跨过它！

参考资料：

https://www.targetedonc.com/news/continuing-osimertinib-treatment-after-progression-prolongs-survival-benefit-in-nsclc

Le X, Puri S, Negrao MV, et al. Landscape of EGFR-dependent and -independent resistance mechanisms to osimertinib and continuation therapy beyond progression in EGFR-mutant NSCLC. Clin Cancer Res. 2018;24(24):6195-6203. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1542.

https://www.nature.com/articles/ncomms14768

《李峻岭医生：针对奥希替尼耐药的策略与思考》

https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-016-0290-1

http://tlcr.amegroups.com/article/view/11073/9666