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随着checkmate 026, checkmate 227等研究结果的公布和更新，基于肿瘤组织检测的TMB（Tumour mutation burden）已经逐步进入临床实践，指导PD-1/PD-L1单抗的疗效预测。但依然有很大部分患者，由于肿瘤本身或身体原因无法取得组织样本进行TMB的检测。基于血液的TMB（bTMB）是一种很好的替代方式，POPLAR和OAK研究的回顾性分析显示，bTMB可以作为一个独立的biomarker预测NSCLC患者使用Atezolizumab的临床获益：bTMB≥16的患者使用Atezolizumab的临床获益显著优于化疗。2018年ASCO和ESMO会议上，研究者相继报道了NSCLC领域第一个bTMB前瞻性研究—B-F1RST的中期分析结果。
B-F1RST研究是第一个前瞻性评估b-TMB作为Atezolizumab一线治疗NSCLC的疗效预测标志物的II期研究。入组IIIB-IV期EGFR/ALK野生型NSCLC（N=152），接受Atezolizumab治疗。计划50%的患者完成入组6个月后进行第一次预设的中期分析，预设的bTMB的cut-off值为16。主要共同研究终点为：研究者评估的ORR；bTMB和研究者评估的PFS获益的关系。次要研究终点为安全性和研究者评估的DOR，OS。
B-F1RST研究设计
研究招募了153名患者，其中1名患者未接受治疗，最终有效分析人群为152名（ITT人群），其中119名可进行生物标志物（TMB）评估，bTMB-H（≥16）28名，b-TMB-L（＜16）91名。ITT人群和BEP人群的基线特征接近。
patient population
参照RECIST 1.1标准进行评估，ITT人群和BEP人群的ORR分别为14.5%和10.1%；不同的bTMB阈值亚组ORR差异各不相同：
- 以bTMB≥10作为cutoff值，bTMB-H和bTMB-L亚组的ORR分别为16.3% vs 5.7%；
- 以bTMB≥16作为cutoff值，bTMB-H和bTMB-L亚组的ORR分别为28.6% vs 4.4%；
- 以bTMB≥20作为cutoff值，bTMB-H和bTMB-L亚组的ORR分别为36.8% vs 5.0%；
ORR结果
bTMB-H人群PFS获益优于bTMB-L的人群：
- mPFS分别为4.6月 vs 3.7月，HR 0.66, P=0.12；
- 6个月PFS率分别为41.6% vs 32.8%；
- 9个月PFS率分别为37.4% vs 9.7%；
PFS结果
不同bTMB cutoff值亚组分析表明，bTMB阈值越高，获益越明显。
不同bTMB阈值的PFS分析
bTMB-H人群的中位OS尚未达到，bTMB-L人群的mOS为13.1月，目前两组人群的生存获益尚未体现出差异，有待后续的OS数据更新。
OS结果
不同bTMB cutoff值亚组分析表明，bTMB阈值越高，OS获益越明显。
不同bTMB阈值的OS分析
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B-F1RST是第一项评估基于外周血检测的bTMB用于NSCLC中Atezolizumab一线治疗疗效预测的前瞻性临床研究。
中期分析显示，以bTMB≥16为cutoff值进行人群筛选，可以预测患者接受Atezolizumab单药一线治疗的获益优于化疗：
- bTMB-H和bTMB-L人群的mPFS分别为4.6月 vs 3.7月，HR 0.66, P=0.12；
- bTMB-H和bTMB-L人群的ORR分别为28.6% vs 4.4%，P=0.0002；
- bTMB-H人群的中位OS尚未达到，bTMB-L人群的mOS为13.1月，有待数据更新；
B-F1RST研究结果支持正在进行的III期研究BFAST以bTMB为标志物来筛选入组人群。
-参考文献：
[1].Kim et al. B-F1RST Primary Analysis, 2018 ESMO
[2].Lim C, et al. Ann Oncol, 2015.
[3].Gandara DR, et al. Nature Med, 2018.
[4].FehrenbacherL, et al. Lancet, 2016.
[5].RittmeyerA, et al. Lancet, 2017.
[6].Velcheti, et al. ASCO, 2018.
