重磅消息：达克替尼（804）获批上市了！

这意味着，这款历经曲折的中国病友熟悉的老药终于“守得云开见月明”了。

辉瑞公司的达克替尼（dacomitinib）被很多病友所熟知，大家亲切的称呼它为804，原因是该药物在临床试验中的代号为299804。

科学家将达克替尼划分为EGFR的二代药物，那么它为啥被称为二代药物呢？

• 二代：抑制主流的EGFR突变蛋白（不可逆），还能抑制EGFR相关的蛋白

• 三代：抑制主流的EGFR突变蛋白，而且对T790M耐药突变蛋白依然有效（不可逆）

第一，它和EGFR蛋白是不可逆结合，一旦和突变蛋白结合就很牢固了，类似于阿法替尼的结合方式。

打个比方，药物与突变蛋白的结合就像钥匙与锁孔的结合，一代药物之所以可以起效，就是因为可以有效占据这个锁孔但是一代药物的结合力不强，容易发生脱落。

而二代药物与突变蛋白的结合力比较强大，成为一把不会轻易脱落的钥匙，牢牢结合，理论上可能有更好和更加持久的抑制效果。

严重时，治疗不得不因此中断，甚至永久停用，影响了患者的持续用药和治疗。

达克替尼也不例外，在2017年的美国临床肿瘤学会（ASCO）之前，达克替尼的前景不被看好，关键的原因就是达克替尼疗效上并没有优于一代药物，而副作用又大一些。

ARCHER 1050三期研究中，达克替尼直接和吉非替尼PK。2017年出了无进展生存时间（PFS）数据，2018年出了总生存时间（OS）数据，层层递进，结果相似，都是达克替尼完胜。

首先是去年，研究者公布达可替尼的中位PFS达到14.7个月，相比之下，吉非替尼只有9.2个月，提高了5.5个月。

相比于一代药物，达克替尼显示出了巨大优势。此外，两种药物的治疗响应率相仿，ORR均在72-75%范围。

然而，最关键的OS结果如何呢？因为能不能延长总生存时间是我们评判药物的终极标准。

2018年ASCO年会上，面纱终于被揭开，达克替尼中位总生存时间为34.1个月，而吉非替尼为26.8个月，整整提高了7.3个月！达克替尼在延长患者总生存时间上战胜了一代靶向药！

第一，达克替尼对EGFR的两大突变类型：19号外显子缺失和21号外显子突变，疗效非常接近。这和第一代药物不一样，它们通常对19号外显子缺失患者的疗效要更好。因此，如果是21号外显子突变患者，用达克替尼可能是更好的选择。

第二，达克替尼组对几乎所有亚组均显示出优于吉非替尼的OS改善能力。这一点至关重要，显示出达克替尼在EGFR阳性人群应用的显著优势。

第三，在出现耐药的患者中，达克替尼组只有1例发生了脑转移，而吉非替尼组有十几例。当然，因为截至数据离报道相隔了8个月，实际的达克替尼组脑转移患者可能会增加，但仍然提示达克替尼或许可以延缓脑转移的发生。

第四，副作用来看，达克替尼的3级以上不良反应大于吉非替尼，减量率也大于后者，说明达克替尼总体副作用略大于第一代药物，这一点也不能完全忽视。

在一代靶向药物良好效果基础上，达克替尼再次把治疗标准拔高了。现在，EGFR敏感突变的晚期肺Ca患者如果一线使用达可替尼，平均总生存时间已经接近3年，这是很了不起的数据。

从研究结果看，应考虑将达克替尼作为EGFR阳性晚期肺Ca患者的一线治疗主要选择之一。

在加拿大多伦多刚刚闭幕的第19届世界肺Ca大会上，吴一龙教授公布了剂量调整的最新研究结果：

第一，达克替尼剂量从45mg减到30mg后，疗效基本相似（图3），甚至还略微有提升，简直让人惊喜。

第二，剂量减低后，毒性明显降低，比如原来3级以上的不良反应发生率降低到个位数。

第三，最严重的腹泻问题，特别是3级以上的腹泻几乎消失，安全性明显改善。

因为这个研究是一个回顾性分析，重要性要低于临床研究本身，还不足以推翻原来高剂量的结论。所以，正确的理解姿势是：

初始剂量使用45mg，在用药几周后，根据患者耐受性可以降低剂量至30mg，不影响疗效，又降低副作用，两全其美！

这对患者绝对是好事儿，有选择总比没选择好，而且竞争多了，价格肯定也会有所降低。但选择多了也挺头痛的，怎么科学选择用药顺序，是下一步临床试验和病友关注的重点方向。

对于患者而言，治疗的成功包涵两个方面：

一是生存期的延长，实现“活得更长”的目标；二是生活质量的提高，实现“活得更好”的目标。一种药物或者治疗方法能够让患者“活得更长”、“活得更好”，让更多更广大的病友都能从中获益，是所有药物和治疗方法的终极追求。

通俗的说，一个药物牛不牛看什么？看疗效，看副作用，看覆盖人群。疗效好、副作用小、适用人群广泛就是顶呱呱的好药，就应该优先选择。

鉴于目前EGFR的一代、二代和三代均获批一线疗法，是一代序贯三代，还是二代序贯三代，还是三代直接用到一线呢？

从总生存期（OS）来讲，截至目前为止，二代的达可替尼OS最长，达到34个月；三代药物的OS还不成熟，还需要等待一段时间才能看到OS。如果三代药物的OS没有达到34个月，或者在34个月左右，显而易见，二代药物应该放到最前面。

如果三代药物的OS能够超过40个月以上，那么一线使用三代就是合理的，因此，最关键的是等三代奥希替尼的OS结果出来，才能有明确的答案。

综合目前的数据，小编认为，EGFR突变肺Ca治疗中，一代药物会占据一定的地位，但使用比例会减少，主流方案可能变为二代序贯三代，或者三代直接用于一线。

合理的将这些药物排兵布阵，实施全程化管理，真正将肺Ca变成慢性病，使患者得到最大获益一定是未来的趋势。