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靶向抗肿瘤药卡博替尼（Cabozantinib）是一种小分子抑制剂，抑制酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体1、2、3，MET和AXL，这些酶在肝肿瘤进展和索拉非尼耐药中发挥作用。Cabozantinib通过靶向抑制MET、AXL、VEGFR1/2/3等信号通路而发挥抗肿瘤作用，杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。近日，一项Cabozantinib的关键性III期临床研究（CELESTIAL）的数据被公布，该数据显示，与安慰剂相比，Cabozantinib在既往已治疗的晚期肝细胞肿瘤（HCC）患者中显著延长了总生存期。CELESTIAL临床研究评价了Cabozantinib对比安慰剂治疗既往经过治疗的晚期肝肿瘤患者的有效性。
CELESTIAL临床试验 (NCT01908426)
CELESTIAL是一项随机、双盲、安慰剂对照3期研究，在全球19个国家90多个中心开展，共入组了707例晚期肝肿瘤患者，这些患者先前曾接受过索拉非尼治疗，在至少一次肝细胞肿瘤全身治疗后病情进展，并且之前可能已经接受了多达两种晚期肝细胞肿瘤全身治疗方案。Child-Pugh评分A和ECOG PS≤1。按2:1随机分组接受Cabozantinib (60 mg/d，每日一次)或安慰剂，根据病因，地理区域和肝外扩散和/或大血管侵犯（EHS / MVI）进行分层。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点是客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。
在第二次中期分析时，Cabozantinib治疗总生存显著长于安慰剂治疗，中位总生存分别为10.2个月和8.0个月（死亡风险比0.7；95%CI, 0.63-0.92；P=0.005），中位无进展生存期分别为5.2个月和1.9个月(进展或死亡风险比0.44；95%CI, 0.36-0.52；P<0.001)，客观缓解率分别为4%和小于1% (P=0.009)。
图A：2组患者OS比较
图B：2组患者PFS比较
Cabozantinib组高级别不良事件率约比安慰剂组高一倍（68% VS. 36%）。Cabozantinib和安慰剂组最常见的3/4级不良事件包括手足皮肤反应（17％vs 0％），高血压（16％vs 2％），天冬氨酸氨基转移酶增加（ 12％vs 7％），疲劳（10％vs 4％）和腹泻（10％vs 2％）。
按照分层因素进行的亚组分析显示，Cabozantinib组的患者PFS均有显著的生存获益。总体生存的亚组分析更加可变，具有更宽的置信区间。亚组中的危险比可能受到较小种群评估或预后因素或随后抗肿瘤治疗失衡的统计学差异的影响。
两组患者OS、PFS的亚组分析
CELESTIAL研究显示，与安慰剂相比，Cabozantinib显著改善了既往已治疗的晚期肝细胞肿瘤（HCC）患者OS和PFS，如果获得批准，Cabozantinib有可能成为这些肝肿瘤患者治疗的重要补充。
- 参考文献
Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL, El-Khoueiry AB, Rimassa L,et al.Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma..N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):54-63.
