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T790M突变是NSCLC患者EGFR耐药突变对EGFR-TKIS耐药的主要原因之一。奥希替尼已经被证明能够克服这种耐药机制。本研究中，我们回顾性调查了8866例中国非小细胞肺Ca患者原发性和获得性T790M突变肿瘤的检出率和特征。本研究发现，在所有情况下有可能同时发生T790M突变与EGFR敏感突变。然而，在原发性和获得性T790M突变患者中，同时发生EGFR敏感突变的特征不同。此外，原发性和获得性T790M突变患者在奥希替尼治疗后均表现出良好的临床反应和相对满意的PFS。
8866例患者均用敏感性为1%的ARMS方法常规检测。与先前的研究相似[17]，49.7%的患者在TKI治疗复发患者队列中被鉴定获得T790M突变。然而，在我们的研究中，原发性T790M突变的患病率低于之前报的研究，之前报道的研究在非亚洲患者的小样本量的小样本中ARMS检出率为2.75% -6.91%[18，19]。本研究结果显示，原发性T790M突变在TKI初治患者的常规检测中较少见（0.5%）。当使用更加敏感的方法，如锁定核酸（LNA）为基础的PCR（灵敏度，0.02%）和菌落杂交（灵敏度，0.01%）时， T790M突变率比例较高[10.20]。结果显示，在EGFR-TKIS治疗前，T790M突变可能本身以低克隆存在。然而，当使用高度敏感的方法时，尤其是对于DNA质量和数量较低的样品和/或经过人工处理的石蜡包埋固定样本（FFPE-derived artifacts），临床分子测试中可能出现假阳性[12]。所以，使用适当的方法，选择最佳的cutoff值，并通过更多一种临床分子诊断方法来确认阳性结果，是非常必要的。由于T790M突变型肿瘤常发生瘤内异质性，在活检标本中常见肿瘤细胞很少，用ARMS筛选T790M突变，随后通过NGS检测用以准确诊断T790M突变。
研究进一步发现T790M突变总是与EGFR敏感突变共存。原发性T790M突变与L858R共存的比例高于外显子19缺失。研究发现，EGFR-TKIs治疗外显子19缺失患者与L858R突变患者相比，PFS和OS延长更长[21.22]。本研究观察的可以部分解释这种差异，因为T790M突变与可逆EGFR-TKIs耐药有关。然而，我们还发现获得性T790M突变与外显子19缺失突变比L858R突变共存更普遍。其他研究也证实了这种关系[17.23]。值得注意同时也是令人困惑的是，原发性和获得性T790M在EGFR敏感突变共存中显示出不同的偏好，因为已有报道T790M可能存在于许多TKI初治NSCLC中，并且可能由于药物压力而成为主要的肿瘤耐药群体[24]。然而，HATA等研究表明，获得性T790M可通过选择原发T790M阳性样本克隆或通过EGFR-TKI治疗后T790M阴性细胞遗传进化而获得[25]。因此，本研究推测EGFR外显子19缺失可能具有明显的生物学特性，这使得获得性T790M更可能成为EGFR-TKIs治疗后主要的克隆。之前的临床研究数据已经表明，在体外和体内观察到，相对于L858R突变/T790M，19-Del/T790M细胞的致肿瘤活性增加[26]。这进一步支持了我们的假设。本研究的目的是通过更多的基础研究，揭示为什么L858R和原发性T790M之间存在关联。
相关分析表明，原发性T790M的MAFs和EGFR敏感突变MAFs高度一致，提示（1）原发性T790M患者中通常发生，一个患者有两种EGFR敏感突变，而不是两个肿瘤患者包含一种EGFR突变的。（2）原发性T790M突变可能存在早期非小细胞肺Ca中。虽然在东亚非小细胞肺Ca患者胚系遗传T790M突变极为罕见，但是不能排除[27]。在中国NSCLC患者T790M的生殖细胞遗传患病率的可能性，还需要在未来的研究中进一步开展。此外，获得性T790M MAFs显著低于共存的EGFR敏感突变MAFs。虽然伴随突变的MAFs的差异可能是由突变等位基因特异性失衡引起的，获得性790M突变可能存在于另一个亚群中，可能是由于药物压力或遗传进化所致[28]。
本研究发现，使用可逆EGFR-TKI治疗后复发获得T790M和原发T790M突变的患者都比那些没有发生T790M突变的患者获得更好的PFS，与之前的研究结果一致[29]。最近，已经开发了的小分子抑制剂，如奥希替尼，用来治疗获得性T790M突变[30]。本项研究中，发现奥希替尼治疗获得性T790M突变患者的临床结果是令人鼓舞的。Yu等研究报道，原发性T790M和EGFR敏感突变共存的患者对EGFR-TKIS治疗反应不佳[11]，但是奥希替尼在原发性T790M突变中的治疗效果的相关研究较少。本研究发现，原发性T790M突变患者接受奥希替尼治疗同样能获益，研究结果显示奥希替尼治疗原发性T790M突变患者可能也是有效的。然而，在一年内，大多数原发性和获得性T790M突变患者在使用奥希替尼治疗后病情进展，可能是与多种潜在的耐药机制相关[31]。可以进一步研究原发性和获得性T790M突变患者奥希替尼治疗后潜在的耐药机制的差异。
本研究存在一定的局限性。首先，尽管在东亚患者中没有发现胚系T790M突变，本研究中的原发性T790M突变可能包括体细胞和生殖系中T790M突变[27]。第二，接受奥希替尼治疗的T790M突变患者的数量相对较少。需要更多的研究数据证实奥希替尼在原发性T790M突变患者的疗效。第三，本研究是一项回顾性研究。需要进行适当的前瞻性试验，进一步证实结论。总之，本研究表明，当使用标准的分子检测中的技术时，在TKI初治患者中，T790M突变是罕见的，但是在TKI治疗复发的患者中大约一半存在获得性T790M突变。T790M突变总是与EGFR敏感突变同时发生。然而，在原发性和获得性T790M突变患者中发现了EGFR敏感突变共存的类型和MAFs存在明显差异。更重要的事，奥希替尼治疗原发性或获得性T790M突变的患者均有效。
