患有T细胞白血病和淋巴瘤（统称T细胞癌）的成年人存活时间较短，目前尚缺乏对这类疾病的靶向治疗。临床前研究表明，靶向T细胞受体β-链恒定区1（T cell receptor β-chain constant region 1，TRBC1）可以杀死癌变的T细胞，同时保留健康T细胞以维持免疫，所以TRBC1是治疗T细胞癌的重要靶点。
然而，AUTO4（一种TRBC1 CAR-T细胞疗法）的首次人体临床试验显示，该药物应答率低，且有无法解释的CAR-T细胞损失现象。
3月27日，一篇发表在Nature的论文显示，研究人员发现，CAR-T细胞是被患者的正常T细胞杀死的，所以降低了疗效。为了解决这个问题，他们开发了一种靶向TRBC1的ADC药物，可以在体外杀死TRBC1癌细胞，并在小鼠模型中治愈人类T细胞癌。TRBC1-ADC可能为靶向TRBC1提供最佳形式，并在T细胞癌患者中产生高效应答。
具体来说，研究人员首先证明了正常T细胞会杀死TRBC1 CAR-T细胞，反之亦然（双向杀伤）。
图1. 正常T细胞会杀死TRBC1 CAR-T细胞
接下来，研究人员想开发一种不同的策略，来靶向TRBC1杀死癌细胞。考虑到ADC可以通过内化并释放细胞毒药物杀死靶细胞，所以他们测试了抗TRBC1抗体在与T细胞上的TRBC1 TCR结合后是否也被内化。结果显示抗TRBC1抗体被转运到溶酶体中，可以用于给药。
图2. 抗TRBC1抗体与TRBC1 TCR结合导致抗体内化至溶酶体
基于上述结果，研究人员将抗TRBC1抗体与细胞毒药物SG3249结合（SG3249作为有效载荷的安全性和有效性已经在临床试验中得到证实），得到了抗TRBC1–SG3249 ADC，数据显示，该ADC药物IC50与其他FDA批准的ADCs相当。
图3. 抗TRBC1–SG3249 ADC在体外的性能
此外，研究人员还测试该ADC在正常T细胞存在下杀死癌细胞的能力。结果显示，正常T细胞不影响ADC对三种TRBC1癌细胞系的毒性，且没有观察到对四种TRBC1+－癌细胞系的细胞毒性。此外，对正常T细胞TRBC1亚群有剂量依赖性细胞毒性，但对TRBC2亚群的毒性很小。
图4. 抗TRBC1-SG3249 ADC在正常T细胞存在下杀死癌细胞
最后，为了评估体内疗效，研究人员在TRBC1 T细胞癌模型中测试了ADC（免疫缺陷小鼠注射Jurkat-TRBC1癌细胞，然后用单剂量ADC治疗）。结果显示，在接受抗TRBC1-MMAE-ADC治疗后，癌症最初消退，但此后复发；经抗TRBC1–SG3249-ADC治疗后，肿瘤未检出，未观察到复发。这说明抗TRBC1-MMAE-ADC延长了小鼠的生存期，抗TRBC1–SG3249-ADC治愈了小鼠。未观察到体重减轻或其他肝脏和皮肤毒性迹象。
图5. 体内ADC的活性
论文作者表示：“虽然与所有新的治疗药物一样，从临床前到临床应用之间的道路并不平坦、使用SG3249有效载荷时可能有副作用、T细胞癌可能在治疗过程中复发，但抗TRBC1–SG3249-ADC在小鼠模型中治愈了T细胞癌的能力为人体试验奠定了概念和基础。”
参考资料：
Tushar D. Nichakawade, et al. TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers. Nature（2024）
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