近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。《新英格兰医学杂志》（NEJM）上刊登的一项研究显示，3名复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者在接受名为CARv3-TEAM-E的CAR-T细胞疗法治疗后，大脑肿瘤在1-5天快速缩小，其中一名患者的肿瘤在第5天时几乎完全消失。Asgard Therapeutics公司完成3000万欧元的A轮融资。该公司的基因疗法可以将患者体内的癌细胞重新编程变为一种免疫细胞，激发有效的抗肿瘤免疫反应。这一技术在临床前研究中已经获得概念验证，可以将近100种不同类型的癌细胞转化为免疫细胞，提供了一种治疗癌症的通用方法。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

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———✦研发进展✦———

◇近日，《新英格兰医学杂志》上刊登了一项非随机、开放标签、单中心研究的积极结果。研究人员为3名复发性GBM患者施用了一种名为CARv3-TEAM-E的CAR-T细胞疗法后，这些患者在仅接受了一次治疗的1-5天肿瘤就快速缩小了，其中1名患者的肿瘤几乎完全消失。

在这项研究中，这款靶向表皮生长因子受体III型突变体（EGFRvIII）的CAR-T细胞疗法在一名72岁的男性GBM患者身上的疗效最为持久。在接受治疗后的第二天，核磁共振（MRI）扫描结果就显示他的肿瘤缩小了18.5%，到第69天时，他的肿瘤比治疗开始时缩小了约60%。在接受单次输注CARv3-TEAM-E后没有接受糖皮质激素或抗血管生成治疗的情况下，这名患者已保持缓解超过5个月。

另外两名患者也经历了快速的肿瘤消退。一名74岁的GBM患者在接受首次治疗后的第一天，其肿瘤就快速消退了。另一名57岁的女性患者在接受治疗后的第5天，肿瘤便几乎完全消退。

◇百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）宣布，美国FDA已加速批准靶向CD19的CAR-T疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，liso-cel）扩展适应症，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者，这些患者之前至少接受过两线治疗，其中包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂。新闻稿指出，这是首款获批用于治疗复发性或难治性CLL或SLL成人患者的CAR-T细胞疗法。

此次获批基于1/2期临床试验TRANSCEND CLL 004的积极数据。数据分析显示试验达成主要终点，20%接受Breyanzi治疗的复发或难治性CLL或SLL患者达到完全缓解（CR）。在获得CR的患者中，中位缓解持续时间尚未达到。

◇强生（Johnson & Johnson）宣布，美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）一致投票推荐（11比0）其与传奇生物（Legend Biotech）联合开发的CAR-T疗法Carvykti（ciltacabtagene autoleucel，cilta-cel）用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成年患者。这些患者之前曾至少接受过包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）的一线治疗，并对来那度胺（lenalidomide）耐药。Carvykti用于治疗这类患者群体的补充生物制品许可申请（sBLA）目前正在接受FDA审评，PDUFA目标日期为2024年4月5日。

这一RMAT认定的授予是基于概念验证1期临床试验的初步安全性和疗效结果。在这项入组72名患者的临床试验中，PCRX-201表现出良好的耐受性，在所有剂量组均观察到疗效持续至少52周。接受PCRX-201和膝盖注射类固醇的患者中，更高比例的患者评估骨关节僵硬和疼痛的WOMAC评分改善至少50%。

PCRX-201是一款基于腺病毒载体的基因疗法，递送的转基因编码IL-1受体（IL-1R）拮抗剂。该疗法使用的载体能高效介导关节细胞的转基因递送，有望提供多年获益。IL-1受体拮抗剂在阻断与骨关节炎疼痛和疾病进展相关的炎症和分解代谢过程方面具有关键作用。这款基因疗法的独特之处在于转基因受到诱导型启动子的调控，只在感受到炎症信号时，才会在关节局部生成IL-1R拮抗剂，减轻疼痛和骨关节炎相关的关节损伤。

◇Fractyl Health公司日前宣布，其在研GLP-1基因疗法RJVA-001在常用糖尿病小鼠模型（db/db）的临床前研究中获得积极结果。一剂RJVA-001治疗4周后与载体相比，可将动物的血糖水平降低高达50%，体重降低高达11%。对同样的动物使用获批的减重疗法进行长期治疗，同期将血糖水平降低32%，体重降低2%。

RJVA-001是一款基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，表达编码人类自然GLP-1序列的转基因。该公司计划在2024年完成支持IND申请的毒性研究，在2025年上半年启动首个人体临床试验。

NG-01是一种分泌高水平髓鞘再生和神经营养因子的骨髓衍生干细胞亚群。这些细胞可以被直接注射到中枢神经系统中，它们会聚集到大脑和脊髓受损的区域，发挥神经保护、髓鞘再生和抗炎症作用。

◇Sangamo Therapeutics公司宣布，其专有AAV衣壳变体STAC-BBB，在非人灵长类（NHPs）中表现出强力穿越血脑屏障的能力，通过静脉输注临床相关剂量后，能够驱动在中枢神经系统的广泛转基因表达，与对照的AAV9衣壳相比，转基因表达水平提高700倍！

利用这一衣壳递送的锌指蛋白载荷，能够在大脑细胞中导致靶点基因表达的广泛抑制，显示了这一衣壳作为基因编辑疗法载体的潜力。

———✦融资和合作✦———

Asgard Therapeutics宣布完成3000万欧元的A轮融资。这些资金将用于支持其主打项目AT-108在2026年前达到支持递交IND申请的状态，扩展和加强其研发团队，并推动新的细胞重编程方式和递送平台，以增强产品管线。

AT-108是一种潜在“first-in-class”、现货型基因疗法。AT-108可以将患者体内的癌细胞重新编程为常规1型树突状细胞（cDC1s），这是一种稀有的免疫细胞亚群，对于有效的抗肿瘤免疫反应至关重要。这些诱导的cDC1s向免疫系统呈递个体特异性癌症抗原，触发个体化和系统性的抗癌免疫反应。AT-108是基于一种复制缺陷的腺病毒载体疗法，将三种转录因子递送到肿瘤细胞中，重写其基因表达特征，从而将它们重新编程，成为具有免疫原性的cDC1细胞。

基于多篇发表在Science Immunology上的论文，AT-108在患者衍生的体外模型以及啮齿动物体内模型中实现了临床前概念验证。这一疗法已经将接近100种不同类型的癌细胞转变为免疫细胞。即使作为单一疗法，在动物中也激发了强力的抗肿瘤免疫反应和远端效应（abscopal effect）。

参考资料：

[1] Pacira BioSciences Announces PCRX-201 Granted Regenerative Medicine Advance Therapy (RMAT) Designation for the Treatment of Osteoarthritis of the Knee. Retrieved March 13, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/03/13/2845287/0/en/Pacira-BioSciences-Announces-PCRX-201-Granted-Regenerative-Medicine-Advance-Therapy-RMAT-Designation-for-the-Treatment-of-Osteoarthritis-of-the-Knee.html

[2] UPDATE -- Fractyl Health Announces New Results From Its Rejuva® Platform Demonstrating Potent and Durable Effects of a Single Dose of a Human GLP-1 Pancreatic Gene Therapy Transgene Compared to Semaglutide in the db/db Mouse Model of Diabetes and Obesity. Retrieved March 13, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/03/12/2844941/0/en/UPDATE-Fractyl-Health-Announces-New-Results-From-Its-Rejuva-Platform-Demonstrating-Potent-and-Durable-Effects-of-a-Single-Dose-of-a-Human-GLP-1-Pancreatic-Gene-Therapy-Transgene-Co.html

[3] GenSight Biologics Announces Initial Results from New Meta-Analyses on Visual Outcomes with LUMEVOQ® Gene Therapy at NANOS 2024. Retrieved March 13, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240311531952/en

[4] Sensorion Announces it Has Met Primary Endpoint for SENS-401 Phase 2a Clinical Study for Residual Hearing Preservation. Retrieved March 13, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240310137383/en

[5] Sangamo Therapeutics Announces Data From Novel Proprietary Neurotropic AAV Capsid Demonstrating Industry-leading Blood-brain Barrier Penetration and Brain Transduction in NHPs. Retrieved March 13, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240313380216/en

[6] NeuroGenesis Reports Positive Results from Phase 2 Extension Study in Progressive Multiple Sclerosis Treated with NG-01 Cell Therapy. Retrieved March 13, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/neurogenesis-reports-positive-results-from-phase-2-extension-study-in-progressive-multiple-sclerosis-treated-with-ng-01-cell-therapy-302086449.html

[7] Novo Holdings Joins €30M Series A Financing for Asgard Therapeutics, Leader In In Vivo Cell Reprogramming To Treat Cancer. Retrieved March 15, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/novo-holdings-joins-30m-series-a-financing-for-asgard-therapeutics-leader-in-in-vivo-cell-reprogramming-to-treat-cancer-302088492.html

[8] U.S. FDA Approves Bristol Myers Squibb’s Breyanzi® as the First and Only CAR T Cell Therapy for Adults with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL). Retrieved March 15, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240313169337/en

[9] Preliminary clinical trial results show ‘dramatic and rapid’ regression of glioblastoma after next generation CAR-T therapy. Retrieved March 15, 2024, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1037316

[10] U.S. FDA Oncologic Drugs Advisory Committee recommends CARVYKTI® (ciltacabtagene autoleucel) for the earlier treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Retrieved March 15, 2024, from https://www.jnj.com/media-center/press-releases/u-s-fda-oncologic-drugs-advisory-committee-recommends-carvykti-ciltacabtagene-autoleucel-for-the-earlier-treatment-of-patients-with-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma

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