去年8月份在互联网上一款被称为「能杀死所有实体瘤的药物」AOH1996 引发大众的关注，很多媒体将其封为「抗癌神药」。最新消息是原定于2024年3月份应该出来的一期研究结果延迟到2024年9月份。
AOH1996 通过改变 caPCNA 与其许多结合伙伴之间的蛋白质-蛋白质界面来靶向与癌症相关的 PCNA (caPCNA)。AOH1996 通过插入 PCNA 相互作用蛋白盒 (PIP-box) 口袋来实现这一点，该口袋部分由域间连接环 (IDCL) 定义，是 PCNA 与其许多结合伙伴中的大多数之间相互作用的位点。因此，AOH1996 抑制 PCNA 功能，如 DNA 复制、DNA 修复和转录复制冲突 (TRC) 解决，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。这些作用是癌症特异性的，AOH1996 即使在癌细胞有效剂量的 6 倍下，对非癌细胞也几乎没有影响。AOH1996是我们实验室开发的，目前正在进行一期人体临床试验。六名患者已入组该试验，并且没有经历与 AOH1996 相关的毒性，因为剂量已升级至临床前动物研究中发现有效的水平。对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的耐药性对携带 EGFR 激活突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗提出了重大挑战。最初，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼等 EGFR TKI 产生了显着的反应，诱导肿瘤消退并提高总体生存率。然而，随着时间的推移，耐药机制的出现，例如继发性 EGFR 突变和旁路信号通路激活，会阻碍这些药物的疗效。PCNA 和 EGFR 之间的功能关系对于具有激活 EGFR 突变的肺癌患者的治疗具有重要意义。膜定位的 EGFR 通过 Ras-Raf-Mek-Erk、PI3K/AKT 和 PLCγ1/PKC 信号通路等信号通路调节以 PCNA 为中心的 DNA 复制过程。核定位的 EGFR 通过在酪氨酸 211 (Y211) 上磷酸化 PCNA 来增强 PCNA 稳定性，从而防止其降解。此外，EGFR 对 Y211 的磷酸化会导致 PCNA 与 MutS 的关联减少，从而导致错配修复 (MMR) 减少。在本研究中，我们将AOH1996和奥西替尼结合作为治疗具有激活EGFR突变的NSCLC癌症的创新方法，并发现该药物组合：1.）增强对具有激活EGFR突变并获得对TKI的耐药性的NSCLC细胞系的杀伤；2.) 增强 PCNA 对染色质的不稳定作用；3.) 导致 PCNA 和 EGFR 的定位和共定位发生变化。我们的结论是，AOH1996 和奥希替尼的组合作为具有激活 EGFR 突变的肺癌患者的改进治疗方案具有很大的潜力。
经过前期调查，在 162 例有效投票中，有 90 票认为 AOH1996 能成为抗肿瘤治疗的新希望。
AOH1996 必须肯定的是该药的确是一种新型作用机制的药物。癌细胞的快速增殖会导致复制和转录之间的冲突（Transcription Replication Conflicts，TRC），即负责基因表达和基因组复制的两个关键细胞机器在相同的基因组位置上产生相互碰撞，这造成了癌细胞的 DNA 双链结构的不稳定，而增殖细胞核抗原（PCNA）可以修复这些受损的 DNA，防止癌细胞因 DNA 裂解而死亡。AOH1996 为 PCNA 靶向小分子抑制剂，其通过干扰细胞修复 TRC 的机制，以转录依赖性方式诱导癌细胞产生 DNA 双链断裂，并防止带有受损 DNA 的细胞在 G2/M 细胞周期中分裂与在 S 期中复制有缺陷的 DNA。
普通细胞因增殖速度较慢其 DNA 结构比较稳定，因而对增殖细胞核抗原（PCNA）依赖性低，而肿瘤细胞因增殖速度快对增殖细胞核抗原（PCNA）依赖性高。因此 AOH1996 对肿瘤细胞影响大，对普通细胞影响小。而且由于所有肿瘤细胞都因增殖速度快导致 DNA 结构不稳定需 PCNA 修复，所以该药对所有肿瘤都有一定的疗效。
研究发现在包含乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌和肺癌等所检测的 70 多种癌细胞系中，AOH1996 达到 50% 生长抑制（GI 50）的中位浓度约为 300 nM。相反地，AOH1996 在包括人外周血单核细胞（PBMC）、小气道上皮细胞（hSEAC）和神经嵴干细胞（7SM0032）等非恶性细胞并无发现显著的毒性，即使药物使用浓度高达 10μM。
而 AOH1996 的另一个亮点在于，研究中的癌细胞致死剂量与正常细胞致死剂量存在非常大的窗口，在遵循美国 FDA-GLP 指南的研究中，该药物在小鼠和狗中在有效剂量的 6 倍或更多倍时不会引起明显的毒性这意味着，AOH1996 的治疗剂量可能带来的毒副反应小，比化疗更加安全。
因而，总体上前期临床研究结果确实证明 AOH1996 的广谱疗效和低毒性特点。
图：体外细胞（左 D）和动物实验（右 H）对肿瘤细胞的疗效
首先研究中发现这个所谓的「神药」有疗效，但实际疗效并不尽如意。在体外临床研究发现，AOH1996 疗效就比伊立替康疗效差。在人神经母细胞瘤的异种移植肿瘤小鼠模型当中，研究人员以口服的方式对小鼠进行 AOH1996 的给药，除了与未经治疗的对照小鼠比较外，研究人员同时检视 AOH1996 与化疗药物伊立替康联用的治疗效果。实验结果显示，仅用 AOH1996 的单轮治疗使得小鼠的中位生存率增加约 11.5%，未观察到统计学上的显著差异，然而，当使用伊立替康单药使中位生存率增加了 34.6%，使用 AOH1996 和伊立替康联合疗法治疗小鼠时，使中位生存率增加了 55.4%。目前 AOH1996 在人体中的有效性、安全性还未验证，而一款药物进入 1 期临床试验，仍有 90% 的机率会以失败告终，因此 AOH1996 未来是否能在 I 期、II 期、III 期临床中成功突围还存在很大变数，大家还需要理性看待。
但是不管怎么说 AOH1996 未来值得期待的创新药。其实对于通过抑制 DNA 修复发挥抗肿瘤作用不是一个新发现，我们现在经常使用的 PARP 抑制剂-奥拉帕利、尼拉帕利就是通过抑制肿瘤细胞 DNA 损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。笔者认为，AOH1996 成为广谱、低毒神药可能性几乎没有，未来其定位有可能和 PARP 抑制剂定位相同，成为提高化疗疗效的辅助用药，而且前期临床也证实了其能提高伊立替康的作用效果。
本篇文章来源于微信公众号: 丁香园肿瘤时间
