达克替尼成为罕见EGFR突变晚期非小细胞肺癌的救命药！

解读耐药突变 提高生存期

终极利器现世！达克替尼成为罕见EGFR突变晚期非小细胞肺癌的救命药！

肺癌是造成了癌症死亡的重要原因。其中85%的肺癌是非小细胞肺癌，而在晚期NSCLC中，亚洲人群中有40%存在EGFR突变，而非亚洲人群中仅有10%至15%存在该突变。EGFR突变常见于EGFR外显子19的缺失和21 L858R突变，这两种突变类型占据了EGFR突变的大部分比例。除了常见的EGFR突变之外，还有一些少见的突变存在。目前，大型临床研究主要限于常见的EGFR突变，而对于不常见突变的EGFR-TKI应用缺乏证据。然而，研究显示，第二代EGFR-TKI阿法替尼可能对罕见EGFR突变的晚期NSCLC具有活性，这也鼓励了对其他第二代EGFR-TKI治疗罕见EGFR基因突变深入探索。

达克替尼是一种高度选择性、不可逆的第二代 EGFR-TKI，通过抑制所有人类EGFR信号传导来治疗EGFR突变阳性NSCLC患者。ARCHER 1050研究表明，与吉非替尼相比，达克替尼能明显提高患者的PFS。中国国家药品监督管理局已批准达克替尼作为 EGFR 外显子 19 缺失和 L858R 突变阳性 NSCLC 患者的一线用药。但是，在治疗具有少见EGFR基因突变晚期NSCLC患者时，达克替尼的应用证据仍然有限。为了探究其有效性和安全性，进行了一项现实世界的研究。

本研究对象为在湖南省肿瘤医院胸部肿瘤科接受治疗的初治晚期NSCLC患者，研究时间跨度为2019年12月至2022年6月。目标是对患者进行EGFR突变类型筛查，研究对象必须满足特定条件，包括病理证实的不可切除的III期或IV期NSCLC，具有不常见的EGFR突变，具有至少一个可测量的目标病变，接受达克替尼作为一线治疗，ECOG表现状态为0-2，以及足够的器官和骨髓功能。研究排除了合并癌症或严重疾病的患者，既往接受过其他EGFR-TKI、放射治疗或化学治疗的患者，无法获得后续数据的患者，以及有不受控制的有症状的脑转移的患者。

该研究纳入了16名未接受过治疗的肺癌患者，旨在评估达克替尼的疗效和安全性。这些病人的基本特征包括年龄、性别、疾病阶段和ECOG PS等。腺癌是最常见的组织学类型，大部分患者有转移病灶，其中脑转移患者占比较高。通过EGFR检测，找到了各种不同的突变类型，其中，有9名（56.3％）患者携带18 G719X突变，3名合并携带18 G719X和18 E709X突变，一名G719X +合并20 外显子 S768I突变，另外有两名L833V合并H835L ，还有4名L861Q突变。研究包括回顾性和前瞻性入组的患者，大部分患者每天接受达克替尼45 mg剂量作为初始治疗。

图1 报名时间流程图

本研究的数据截止日期为2023年2月13日，共有一定数量的患者参与了随访，中位随访时间为16.5个月。在全组中，中位PFS为14.0个月，而中位OS尚未达到。进一步的亚组分析显示，不同的EGFR突变类型会对中位PFS产生影响。脑转移患者和可评估颅内病变的患者的中位PFS相对较短。此外，剂量和经历剂量减少对PFS没有显着差异。

图2 PFS和生存时间的曲线

整个队列的ORR为68.8%，其中3个患者获得CR，8个患者获得PR，剩余的患者中有4个达到SD，1个出现疾病进展。针对G719X基因突变患者，ORR为67%，DCR为89%，对于L861Q突变患者，ORR为50%，DCR为100%。对于可评估脑转移患者，颅内ORR为85.7%，颅内DCR为100%。两名基线颅内病灶最大直径超过1厘米的患者均携带G719X突变，且均获得颅内病变PR。

图3 目标病灶大小百分比变化。

图4 2例基线颅内病变超过1cm的患者颅内病变最佳变化（A）患者1的基线颅内病变；B 患者1颅内病灶最佳变化；C 患者2的基线颅内病变；D 患者2颅内病灶最佳变化

后续治疗

根据截至数据截止日期，16名患者中有10名经历了系统性疾病进展，其中包括局部进展和分布式进展。还有六名患者被诊断出颅内疾病。治疗方面，四名患者接受第三代EGFR-TKI作为后续治疗，三名患者接受免疫治疗联合贝伐珠单抗铂类化疗，两名仅有脑转移的患者接受局部放射治疗，另一名患者则拒绝上述治疗并选择中药作为后续治疗。

共有16名患者参与了达克替尼治疗，其中93.8%的患者出现了治疗相关不良事件，主要表现为1级和2级的皮疹、甲沟炎、口腔溃疡和腹泻。没有患者出现严重的3级不良事件或间质性肺炎。6名患者因为不良事件不耐受而减少剂量，但没有患者因毒性而停止治疗。

在这项研究中，16名晚期NSCLC患者接受了一线治疗的达克替尼，结果显示其具有显著的疗效和安全性。疾病缓解率高达68.8%，疾病控制率为93.8%，患者的中位PFS为14个月。这些结果表明，达克替尼可能成为治疗罕见EGFR突变患者的有效选择之一。

EGFR-TKI是用于控制EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线药物选择。常见的EGFR突变对EGFR-TKI敏感，而不常见的突变对其不敏感。对于治疗罕见突变的患者来说，第一代EGFR-TKI的有效率为26%至49%，中位无进展生存期为5至6个月。而罕见EGFR突变的患者接受第一代EGFR-TKI的ORR为33%至43%，中位PFS为2.2至7.7个月。针对NSCLC患者罕见突变的情况，第二代和第三代EGFR-TKI可能具有更高的疗效。阿法替尼已获批作为携带主要罕见EGFR突变的患者的一线治疗药物。阿法替尼治疗携带主要罕见突变的患者的中位PFS显着更长。

达克替尼是一种可逆的第二代 TKI，在中国的一项研究中，32例携带罕见EGFR突变的非小细胞肺癌患者接受达克替尼治疗。在一线治疗中，患者的ORR为72.2%，DCR为100%，但不同罕见突变患者的ORR和中位PFS会有所差异。达克替尼的研究结果与真实世界研究相当，全组患者的ORR为68.8%，中位PFS为14.0个月，特定G719X 突变突变患者的ORR为66.7%和L861Q 突变为50%。

第三代EGFR-TKI在罕见突变的晚期NSCLC患者中显示出疗效。在KCSG-LU15-09试验中，奥希替尼治疗罕见EGFR突变患者的ORR分别为53%、78%和38%。UNICORN研究探讨了奥希替尼治疗罕见EGFR突变（排除20号外显子插入）的疗效，共包括60名患者。对于G719X患者，奥希替尼的ORR为47%，中位PFS为8.8个月，中位DoR为9.1个月。对于L861Q患者，奥希替尼的ORR为80%，中位PFS为16个月，中位DoR为16个月。可以看到奥西替尼、阿法替尼和达克替尼的疗效分别存在差异性。但是，目前还缺乏随机对照试验比较奥希替尼和第二代EGFR-TKI的疗效。

EGFR-TKI治疗中的不良事件是一个主要问题，达克替尼与腹泻、皮疹、口腔炎和甲沟炎的毒性增加有关。达克替尼的不良反应在这项研究中是可控的，没有患者因副作用停止治疗，达克替尼治疗罕见EGFR突变的总体不良反应在可接受和可耐受的范围内。本研究是现实世界的双向分析，达克替尼的临床活性仍需要在更大样本量、头对头的临床研究中进一步探索。本研究入组的患者数量相对较少，需要进一步讨论达克替尼治疗合并EGFR突变患者的疗效。

这项研究证明了达克替尼对携带罕见 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者有潜在疗效，尤其是对脑转移患者。同时，达克替尼的不良反应风险较低，使其成为一线环境中携带不常见 EGFR 突变的患者的新的治疗选择。

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