脑癌复发患者从瑞戈非尼治疗获益

脑癌的治疗一直是难题，突破不多。而一款靶向药的出现，带来了一线曙光。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最为常见、最具有侵袭性的恶性肿瘤之一，占所有恶性肿瘤的14.5%。在脑部最先发现病灶的称之为原发性GBM，原发性GBM 占比90%，通常肿瘤生长快，预后比较差。

初期确诊为多形性胶质母细胞瘤，会最大程度地进行手术切除，同时使用替莫唑胺进行放化疗，随后单独使用替莫唑胺辅助治疗6个周期。这种治疗方式的中位总生存期约为15个月，也就是说，50%的患者生存时间可达到15个月，其中五年生存率的比例为10%。

然而，多形性胶质母细胞瘤的复发风险较高，一旦病情复发，治疗方式就比较有限了。

洛莫司汀是一种烷化剂，通常用于替莫唑胺治疗失败后的二线治疗，中位无进展生存时间为1.5-2.7个月，中位总生存时间为8.6-9.8个月。还有不少患者会选择再次进行放疗、抢救性手术，后面还可能再次使用替莫唑胺、亚硝基脲类药物、贝伐单抗等抗血管生成靶向药。贝伐单抗的改善目前仅限于无进展生存时间。

总体而言，多形性胶质母细胞瘤的二线治疗缺乏优秀的治疗措施。

瑞戈非尼是一款多靶点的抗血管生成靶向药。REGOMA试验是首个评估瑞戈非尼vs洛莫司汀对复发性脑胶质母细胞瘤治疗效果的随机、多中心临床试验，REGOMAⅡ期试验结果表明：瑞戈非尼在复发的胶质母细胞瘤中具有令人鼓舞的整体生存优势，可能是一种新的潜在的治疗药物，应该进行进一步的Ⅲ期研究。于是，科学家们在2019年开展了全球的瑞戈非尼REGOMA试验，结果显示，瑞戈非尼可延长复发胶质母细胞瘤患者的总体生存期（OS）。基于REGOMA试验结果，意大利医学肿瘤学会指南推荐瑞戈非尼作为复发性多形性胶质母细胞瘤的首选药物，然而美国FDA和欧洲EMA还没有这样的推荐。

瑞戈非尼的疗效究竟如何？我们一起看下文的案例。

2007年，一名28岁的患者几个月内出现了多次癫痫，脑部核磁检查发现左额叶有一个肿块。患者接受了手术治疗，然后进行辅助放疗，同时服用替莫唑胺，在放化疗结束后继续使用替莫唑胺治疗了6个周期。

2018年9月，距离上次治疗十年有余，患者的左侧额叶再次出现2.6厘米✖1.8厘米的肿块，患者感觉头痛、疲劳和紧张，病情复发了。

2018年10月，患者再次进行了手术治疗，术后的病理学诊断证实为高级别脑胶质瘤，IDH基因没有发生突变，1p19q为非共缺失、MGMT的启动子存在甲基化。从上述的三种突变检测来看，患者并不能从化疗中长期受益。术后的脑部增强核磁发现有术后的残留病灶，2019年1月患者进行了第二个阶段的放疗，然后再次使用了替莫唑胺。

不幸的是，在放疗后第40天，脑部核磁检查显示病情进展，相关的临床症状也开始恶化。尽管使用了止吐剂和类固醇进行静脉治疗，患者每天仍有3次剧烈的头痛、认知改变和呕吐。

不得已，患者开始使用贝伐单抗联合伊立替康进行治疗，总体治疗了12个周期，耐受性良好。临床评估为病情稳定，整体获益了12个月。

2020年5月，脑部核磁再次显示脑部病灶进展，患者的头痛开始恶化、出现了性格改变、运动障碍和记忆丧失。在使用甘露醇和类固醇治疗后，开始接受了姑息性放疗。

图1. 2020年7月使用瑞戈非尼治疗之前的脑核磁

2020年7月，患者开始使用瑞戈非尼进行三线治疗。第1天到第21天，每天使用160毫克的瑞戈非尼，然后停药7天，28天为一个治疗周期。经瑞戈非尼治疗后，患者的病情稳定，受益时间长达8个月。耐受性也很好，仅出现一级的高血压。从第六个周期开始，瑞戈非尼的剂量降低为120毫克每天，并开始使用抗氧化补充剂治疗。

图2.2021年8月，脑核磁检查证实病情进展

目前，仅有意大利医学肿瘤学会指南推荐瑞戈非尼作为复发性多形性胶质母细胞瘤的首选药物，美国、欧洲和国内的指南还没有这方面的推荐。

案例中的患者，在三线使用瑞戈非尼的获益时间长达9个月，这是非常不容易的。一般来说IDH基因野生型、MGMT启动子甲基化的高级别胶质瘤，中位无进展生存时间大概约两年，但案例中的患者，经过二、三线的治疗，生存时间超过了两年。

针对脑部恶性肿瘤的治疗措施一直缺乏重要的突破，多靶点靶向药瑞戈非尼让我们看到了一线曙光。其他的多靶点靶向药物如索拉菲尼、仑伐替尼是不是也会有不错的效果呢？我们希望后续会有更多的相关临床试验数据来证实。关于这方面的文献内容，癌度也会为大家及时跟进报道。

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参考文献：Mario Pirozzi, et al. Regorafenib beyond the Second Line in Relapsed Glioblastoma: A Case Report and Literature Review. Case Rep Oncol. 2022 Jun 27;15(2):642-647.