检出EGFR Ex20 ins突变，切勿一边倒地认为EGFR-TKI耐药

图1. EGFR Ex20 ins突变的亚型分布（点击图片可放大查看）

患者一为70岁男性肺腺癌患者，送检石蜡切片检测肺癌17基因项目，检出EGFR p.Ala767_Val769dup（Ex20 ins），根据报告中的药物推荐内容，可明确该突变为EGFR-TKI耐药型（图2）。另外，我司在报告中会醒目地指出该突变为Ex20 ins，方便临床一目了然的辨认EGFR突变亚型。

图2. 患者一检出EGFR Ex20 ins:EGFR p.Ala767_Val769dup（点击图片可放大查看）

针对EGFR 20ins突变，目前NCCN指南在晚期患者的一线治疗上并未对EGFR-TKI敏感型和耐药型患者上作出区分，推荐含铂双药化疗是携带EGFR Ex20 ins突变患者的标准一线治疗方案。另外，一并将Amivantamab和Mobocertinib两种药物推荐作为化疗失败后的二线或后线治疗方案。

图3. NCCN指南对EGFR Ex20 ins突变的用药推荐

既然获得了官方指南的推荐，我们看下两种药物的临床试验疗效如何？据CHRYSALIS研究证实，携带EGFR Ex20 ins突变的NSCLC患者在一线化疗失败后接受Amivantamab治疗，客观缓解率（ORR）达到40%；中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月，中位无进展生存时间（PFS）也达到了8.3个月，中位总生存期（mOS）为22.8个月[4]。与之并论的是，2021年ASCO年会上公布数据显示，基于一项国际多中心EXCLAIM队列研究，在携带EGFR Ex20 ins的NSCLC患者中，经Mobocertinib（160mg QD）治疗后，ORR为28%，mPFS可达7.3个月，mOS为24个月，同时安全性可控。值得说明的是，试验中纳入一例携带EGFR A763_Y764insFQEA突变的患者，经Mobocertinib治疗疗效达到PR[5]。

图4.CHRYSALIS研究Amivantamab治疗EGFR Ex20 ins疗效

图5.EXCLAIM研究Mobocertinib治疗EGFR Ex20 ins疗效

基于上述研究，FDA先后批准Amivantamab和Mobocertinib用于含铂化疗进展后的EGFR Ex20 ins转移性NSCLC患者。2022版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南也将Amivantamab和Mobocertinib推荐为EGFR Ex20 ins突变患者的后线治疗III级推荐。虽然相关获批适应症和指南推荐中都并未明确区分Ex20 ins具体亚型，但考虑到患者可用药范围，案例一的EGFR-TKI耐药型患者更加推荐选择Amivantamab和Mobocertinib的治疗。但稍有遗憾的是，目前两药物并未在中国大陆获批，可及性依然有限。

当然，携带EGFR突变的肺癌患者难以绕开EGFR-TKI治疗的话题。研究表明，目前上市的1-3代TKI对于EGFR Ex20 ins耐药型突变患者疗效非常有限，表现为原发耐药。然而结果发表在2020年ASCO会议上的ECOG-ACRIN 5162临床研究表明，高剂量（160mg）的奥希替尼对EGFR Ex20 ins有一定的效果，在所有均为二线或后线治疗的患者，接受了奥希替尼160mg治疗，ORR为25%（包括1例CR），疾病控制率（DCR）达到85%。中位PFS为9.7个月，中位DOR为5.7个月[6]。

图6. 高剂量（160mg）奥希替尼治疗EGFR Ex20 ins

突变患者的疗效（点击图片可放大查看）

靶向治疗药物的选择通常以官方获批或者指南推荐为主要依据优先推荐，但鉴于在国内Amivantamab和Mobocertinib的可及性差而奥希替尼流行于市的现状，高剂量的奥希替尼方案也许是像患者一这种，携带EGFR Ex20 ins耐药型突变患者的可及性治疗选择。除此之外，包含舒沃替尼、波奇替尼在内的多种靶向药物在临床试验中均对EGFR Ex20 ins突变的患者展现出令人期待的疗效[7]，参加相应的临床试验很可能会获得满意的效果，而且相关药物治疗进展和疗效在我司出具的检测报告中也有汇总。

图7. EGFR Ex20 ins 突变相关临床试验（点击图片可放大查看）

患者二为76岁男性肺腺癌患者，送检胸水样本检测肺癌76基因项目，检出EGFR p.Ala763_Tyr764insFQEA（Ex20 ins），依据靶向药物推荐表明该突变为EGFR-TKI敏感型（图8）。

图8. 患者二检出EGFR Ex20 ins: EGFR p.Ala763_Tyr764insFQEA（点击图片可放大查看）

虽然EGFR Ex20 ins的获批适应症上，Amivantamab和Mobocertinib并未对敏感型和耐药型做区分。但在NCCN指南靶向药物的说明中，明确了EGFR A763_Y764insFQEA和A763_Y764insLQEA这两种亚型仍对EGFR-TKI敏感，所以检出该突变的患者在靶向药物的选择上会更加丰富。数据显示，该突变的发生率只占到Ex20 ins的1.3%，非常罕见，而肺癌76基因帮助患者二成功检出也为患者的后续治疗提供了极大方便。

图9. NCCN指南推荐EGFR p.A763_Y764insFQEA/LQEA

可能对EGFR-TKI敏感（点击图片可放大查看）

有案例报道一位70岁的女性患者在10年前确诊肺癌后进行手术切除和辅助化疗，10年后随访显示肿瘤复发转移[8]。基因检测EGFR、BRAF、ALK、ROS1等驱动基因均无突变，之后一线帕博利珠单抗联合化疗方案，无进展生存1年后，二线雷莫芦单抗联合化疗，治疗6个月；三线长春瑞滨化疗，仅获得2个月的疾病控制，发展成癌性淋巴管瘤和多发性脑转移，处于重度晚期状态。患者再度基因检测检出EGFR A763_Y764insFQEA突变。依据NCCN指南推荐，患者四线使用奥希替尼治疗（80mg QD），用药1个月疗效达到PR，癌性淋巴管瘤和多发性脑转移消失，体能状态改善，后续奥希替尼让该晚期多线治疗后的患者获益持续6个月之久。可以发现，虽然患者是经历了三线治疗的晚期患者，但奥希替尼仍然可以短时间内缓解患者的肿瘤和疼痛，而且安全性良好，可见基因检测指导靶向治疗在即便是晚期后线治疗的患者中依然具备重要的意义。

图10. 奥希替尼治疗前后患者胸部CT和脑部MRI检查结果

有研究回顾性分析了16例用不同EGFR-TKI治疗的晚期EGFR A763_Y764insFQEA 突变肺癌病例，并且涉及一线和后线治疗，结果如图11[9]。16例患者中有10例患者获得缓解，ORR为62.5%（95% CI：39%–86%）；DCR为87.5%（95% CI：74%–100%）；mPFS为5.5个月（95% CI：3.8-14.5个月）；mOS为22.0个月（95% CI：16.0-25.0 个月），所有的EGFR-TKI治疗的患者中均观察到肿瘤缩小的疗效。其中，有4例患者的PFS超过了10个月之久，而且与EGFR其他敏感突变一样，T790M是吉非替尼治疗后的耐药机制。这也为本案例中患者二采用EGFR-TKI治疗的后续的耐药机制提供了一定的参考。

图11. 携带 EGFR A763_Y764insFQEA的临床信息

和对EGFR-TKI的反应（点击图片可放大查看）

当然，除了经典的1-3代EGFR-TKI展示出了较好的疗效之外，我们看到患者16在二线治疗用了Mobocertinib的治疗，并且获得了PR的疗效，获得了9个月的PFS和11+个月的OS。表明获批于EGFR 20ins的Mobocertinib同时对EGFR A763_Y764insFQEA敏感型突变依然有效。即便如此，考虑到用药的可及性，EGFR-TKI靶向药物治疗依然是像患者二这种，携带EGFR A763_Y764insFQEA突变的肺癌患者较为合适的选择。

目前，由于绝大部分EGFR Ex20 ins突变的肿瘤对EGFR-TKI缺乏敏感性，导致EGFR Ex20 ins突变普遍被认为是不可靶向或原发耐药的。而依据本文两位患者案例可以发现，非小细胞肺癌患者若检出EGFR 20ins突变，其实不能一边倒地认为是EGFR-TK耐药而直接放弃EGFR-TKI。其实在拿到检测结果后，首先要看报告中提供的具体变异亚型。例如本案例患者二检出的EGFR A763_Y764insFQEA就可以更好地选择奥希替尼等EGFR-TKI治疗，而患者一除了靶向难及的Amivantamab和Mobocertinib之外，也在医生的指导下尝试高剂量的奥希替尼治疗等方案。

当然，用药指导离不开基因检测的功劳。在检测方案上，本次两位患者选择的肺癌17基因检测项目和76基因检测项目均采用NGS检测，能够提供患者检出的具体变异内容和类型，并明确为患者提示是否为20ins。同时在用药指导上，报告均依据指南和权威临床研究进一步细化推荐用药，客观、负责地为临床提供全面性指导服务。