奥希替尼耐药后怎么办？二代PD1/PDL1、四代EGFR-TKI强势来袭

靶向、免疫治疗为肿瘤治疗带来了革命性的变化，而在单克隆抗体之外，双抗已经成为未来肿瘤治疗的一大趋势，除了主体靶点外，还增加了另外一个靶点药物提升疗效，形成一药双靶的升级双抗，在PD1耐药、奥希替尼耐药后均展现很好的疗效！在即将召开的ASCO大会上，两款国产双抗将携最新研究进展亮相，一起先睹为快~

KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。2020年9月3日，获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。

在NSCLC的治疗上，对PD-1和CTLA-4的双重阻断与短期化疗相结合已显示出可改善OS。本次ASCO大会公布了KN046一线治疗NSCLC的数据。KN046-202 (NCT04054531) 是一项 II 期、开放、多中心临床研究，旨在评估 KN046 联合铂类化疗用于晚期非小细胞肺癌患者的疗效、安全性和耐受性。

截至 2021 年 1 月 19 日，共入组 87 例未接受过系统治疗的晚期NSCLC患者，其中 51 例非鳞癌患者（队列1），36 例鳞癌患者（队列2）。

结果显示：截至2021年1月19日，81 例患者疗效可评估，ORR为 50.6%，DCR达 87.7%，非鳞状NSCLC（n = 48）的患者的ORR和DCR分别为45.8％和89.6％，鳞状NSCLC（n = 33）的患者的ORR和DCR分别为57.6％和84.8％；中位 PFS 为 5.9 个月，中位 OS 未达到，12个月和15个月的OS率均为74.9％。；PD-L1 ≥1% 的鳞癌患者中位 PFS 为 10.8 个月。安全性良好，3级以上不良反应发生率为 25.3％。

KN046联合铂类双重化疗是可以耐受的，并且已显示出有望作为IV期NSCLC的一线治疗的临床益处。

尽管针对具有EGFR突变（的晚期NSCLC的靶向药物已经发展至第三代，但获得性耐药仍不可避免。免疫治疗作为单一疗法疗效有限。在免疫抑制中起关键作用的TGF-b途径的阻滞可能会增强肿瘤对PD-1 / PD-L1单抗的反应。SHR-1701是恒瑞研发的PD-L1/TGF-β双抗，这项 1 期研究包括多个临床扩展队列，在 EGFR+ NSCLC 临床扩展队列中，至少经一线标准 EGFR TKI 治疗失败后的患者，接受推荐剂量的 SHR-1701，在 EGFR+ NSCLC 队列中，入组患者 27 例：全部为 IV 期；77.8％ 的患者有≥2 个转移部位；70.4％ 的患者先前接受过≥2L 的全身治疗；29.6％ 的患者为 19-Del 突变，14.8％ 为 19-Del 和 T790M，7.4％ 的 20-ins，29.6％ 的 L858R，18.5％L858R 和 T790M。

结果显示：在至少经过一线标准 EGFR TKI 治疗失败后，SHR-1701 单药在晚期 EGFR+ NSCLC 患者中显示出可控的安全性及令人鼓舞的抗肿瘤活性。24 例患者中有 4 例达到了客观缓解，ORR 为 16.7％（95％CI，4.7％-37.4％），疾病控制率为 50.0％（95％CI，29.1％-70.9％）。2 例患者发生 3 级不良反应（7.4％），没有 4 级或 5 级不良反应，没有患者因不良反应而终止治疗。

SHR-1701单一疗法显示出可控的安全性，并在晚期EGFR NSCLC 耐药后表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

以上两款双抗都在PD1/PDL1的基础上又涵盖了其他靶点来提高疗效，我们可以称之为“二代”PD1/PDL1，相似的双抗还有Merck研发的PD-L1/TGF-β双抗M7284，JTO肺癌PDL1阳性二线有效率高达37%，国内获批临床试验；

康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药AK104和PD-1/VEGF双抗AK112；

信达生物&礼来合作研发的PD-1/PD-L1双抗IBI318……

EGFR突变是NSCLC（非小细胞肺癌）最主要的TKI治疗靶点。目前EGFR TKI已广泛应用于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者一线的标准治疗。多年来，针对常见耐药问题，EGFR TKI已从第一代发展到第三代。奥希替尼可说是EGFR突变的最后防线，耐药后的治疗已知是临床的难点和研究热点。在使用EGFR靶向药物后，殊途同归的会耐药，而MET的扩增就是其中一大耐药机制。所以如果在最初使用靶向药物时，将EGFR和MET这2个靶点同时拿下，是不是效果更好，同时延缓耐药？

今年5月，FDA公布重磅消息，正式批准强生靶向EGFR/c-Met的双抗Rybrevant（Amivantamab-vmjw，代号为JNJ-372），用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌成人患者！

除了20ins，Amivantamab在奥希替尼耐药方面显示出很好的疗效，2020ESMO大会上报道Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗EGFR 突变的NSCLC患者的I期临床试验。在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，疾病控制率达到60%。是目前奥希替尼耐药后有效率最高的方案。

除此之外，贝达药业1 类生物药EGFR/c-Met 双抗MCLA-129 获批临床；

岸迈生物的 EGFR/c-Met双抗EMB-01亮相2020AACR……

总之，双抗之路已成大势所趋，我们也期待后续有很多的双抗药物可以取得阳性的结果，为PD1、奥希替尼耐药提供更好的解决方案。