重磅速递 | 四代靶向药呼之欲出、KRAS难治靶点再爆新看点、免疫前移已成肿瘤应用新趋势！

第112届AACR（美国癌症研究协会）年会终于拉开了帷幕，从会议起始小编就一直在关注，作为汇聚肿瘤领域最前沿的会议，确实成为了全球癌症研究领域的风向标，带来很多临床前、临床前期以及临床IIIII期的研究数据。鉴于内容篇幅，今天小编就整理了部分肺癌篇和消化道肿瘤篇，希望这些研究结果能给大家带来新思考。

摘要回顾可点击：2021 AACR摘要篇全癌种最新热点

肺癌常见的一大靶点就是EGFR，EGFR靶向耐药是躲不掉的魔咒，尤其是三代奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）耐药后如何处理，成为广大肺癌病友关注的热点。今年AACR报道了两大EGFR 四代靶向药物BLU-701和BLU-945，惊喜连连！

首先是BLU-701是针对EGFR敏感突变（19del 或者L858R）或C797S双突变（19del/C797S 或 L858R/c797S）都有很好的抑制。

而BLU-945是针对EGFR三突变（EGFR + / T790M / C797S），具体指EGFR敏感突变（19del或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变和EGFR + / T790M突变的有效且高度选择性的抑制剂，在皮下和颅内EGFR突变的肿瘤模型中具有体内活性。 

由此发现BLU-701和BLU-945虽然同属四代EGFR靶向药物，但作用机制不尽相同，BLU-701对T790M和三突变没有抑制，BLU-945对ex19del没有抑制，对三代耐药的C797S双突变效果一般，所以两者的联合势在必行，我们后续期待临床试验的报道。

TATTON研究纳入先前EGFR靶向治疗耐药，继发MET扩增的患者，Savolitinib（赛沃替尼）是一种口服、高度选择性的MET-TKI，该研究的B组为每天口服一次奥希替尼80毫克、赛沃替尼600毫克；经过方案修改后，≤55kg的患者赛沃替尼剂量降低为300 mg 。B组又细分为3个队列，分别为1）69例既往接受过三代EGFR-TKI治疗出现疾病进展；2）51例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阳性；3）18例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性。D组为每天口服一次奥希替尼80毫克、赛沃替尼300毫克，42例既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性的患者。研究发现除了EGFR和MET的突变之外，还有11%的患者出现KRAS突变和4%的PI3KCA突变。 

NUV-655是一种ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，对多种ALK点突变，如G1202R，G1202R/L1196M，G1202R/G1269A和G1202R/L1198F都高度敏感。

我们知道使用阿来替尼、塞瑞替尼或布加替尼一段时间后出现ALK G1202R突变而耐药，尽管患有ALK G1202R突变的肿瘤患者对三带ALK抑制剂劳拉替尼有反应，但随后许多人因出现ALK复合突变（G1202R/L1196M，G1202R/G1269A和G1202R/L1198F）而耐药，而NUV-655的问世，就可以解决这些耐药问题。此外NUV-655具有较强穿透血脑屏障能力，入脑效果很好。

该药今年也会展开临床试验，希望早日报道临床试验数据，关注我们找药宝典，关注肿瘤最新动态！

除了NUV-655，今年AACR大会还报道了TPX-0131这个四代ALK抑制剂。它具有紧凑的大环结构，且入脑效果好。肿瘤细胞株实验显示TPX-0131对ALK融合，ALK单突变和ALK复合突变敏感。除了对I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼外，对其它ALK突变（如G1202R， G1202R/L1198F和G1202R/L1196M）的敏感性超过其它ALK抑制剂。TPX-0131的1/2临床研究ALK阳性耐药后的晚期NSCLC患者。预计将于今年第二季度开始研究。 

ROS1融合阳性的NSCLC患者，使用克唑替尼后有40%的患者会出现G2032R突变，这种突变也会引起劳拉替尼和恩曲替尼耐药。还有其他一些耐药机制S1986F, L2026M, and D2033N等。

NUV-520是一种新型的ROS1选择性抑制剂，不仅可以抑制ROS1野生型，同时对出现ROS1其他关键突变D2033N，L2026M和S1986F以及G2032R疗效也是显著。另外研究显示NUV-520针对中枢神经系统（CNS）的穿透性进行了优化，入脑效果更好。 

很多肿瘤都会出现KRAS突变，在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，17%的子宫内膜癌中，15-20%的肺癌中（大多为NSCLC）。它也会在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症类型中出现。截止目前为止还没有针对该靶点的药物获批上市，不过，随着AMG 510（sotorasib）即将获批上市，KRAS靶点不可成药的历史逐渐被打破。今年AACR也报道了KRAS抑制剂的“后来者”，引发强烈关注。

RMC-4630是由Revolution Medicines公司研发的口服SHP2变构抑制剂。临床前研究显示其对SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，如：KRAS G12C、BRAF、KRAS扩增等。该药的临床前期数据中，40例KRAS突变晚期NSCLC患者，DCR达58%，对KRAS G12C突变的患者，DCR达75%； 

礼来在本次会议上公布了新一代KRASG12C抑制剂LY3537982，较AMG510和MRTX849均有极大的活性提高。不过该数据还是处于临床前，究竟能否笑到最后，我们还是拭目以待！ 

BI-2852：能够以纳摩尔级别与KRAS蛋白结合的小分子抑制剂，其结合的“口袋“与已有的KRASG12C抑制剂不同，它与KRAS的结合能够影响到KRAS与GEF，GAP和下游效应子的结合。在体外试验中，这款抑制剂能够在携带KRAS基因突变的细胞中起到抗增殖作用。勃林格殷格翰计划以这一款抑制剂为基础，开发更为强效和具有特异性的KRAS抑制剂。 

Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床研究，是全球首个，也是目前唯一一个证实PD-1单抗联合化疗作为新辅助治疗能够为非转移性NSCLC患者带来获益的Ⅲ期临床研究。旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗（O药）联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效，该研究中O药的治疗剂量为360mg，每3周给药一次，这和临床上常规的给药剂量有所不同。该研究达到主要终点完全病理学缓解率(p-CR)，其中O药联合化疗组的p-CR率为24%，远远高于化疗组2.2%的比例，超了10倍有余。这就意味着对于近1/4的患者手术之后的标本找不到任何肿瘤细胞。在次要终点方面，O药+化疗组的主要病理缓解（MPR）率是单用化疗组的4倍（36.9% vs 8.9%）。O药联合化疗在肺癌新辅助治疗的III期临床试验中取得的这一胜利，是免疫新辅助治疗首次在非小细胞肺癌（NSCLC）中取得成功，将有可能改写早期肺癌的治疗格局，当然我们也期待该研究更长的随访结果。 

本届大会上，百济神州研发生产的替雷利珠单抗凭借RATIONALE 303研究结果再次迎来高光时刻。来自上海市肺科医院的周彩存教授口头报告该中期分析结果。该研究共纳入805例接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性NSCLC患者，按照2:1比例随机分为替雷利珠单抗组（n=535）和化疗组（n=270）。

结果发现：主要研究终点中位OS方面，在整体意向人群中，相对于化疗组，替雷利珠单抗组显著延长中位OS 5.3个月（17.2 vs 11.9个月，HR 0.64，P＜0.0001），降低死亡风险36%。特别是对于PD-L1≥25%的亚组人群，OS获益更显著（19.1 vs 11.9个月，HR 0.52，P＜0.0001），降低死亡风险48%。OS亚组分析显示，鳞癌相对于非鳞癌，更易从替雷利珠单抗治疗中获益。 

次要研究终点，在整体意向人群中，替雷利珠单抗组vs化疗组，中位PFS为4.1 vs 2.6个月，HR 0.64，替雷利珠单抗组降低36%的无进展风险。其次ORR替雷利珠单抗组较化疗组提升3倍，21.9% vs. 7.1%，DCR为55.7% vs 42.2%。 

≥3级不良反应发生率，与化疗组相比，替雷利珠单抗组发生率显著更低（14% vs. 66%），安全可耐受，之前CDE已根据RATIONALE 303研究结果受理了百泽安用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性NSCLC患者的新适应症上市申请，相信凭借坚挺的数据，替雷利珠单抗拿下NSCLC的二线治疗指日可待！ 

ORIENT-3研究是一项随机对照、开放性、多中心的III期临床试验，旨在评估信迪利单抗对照多西他赛用于一线标准含铂化疗失败的晚期或复发性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的疗效和安全性。本次AACR年会中，由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授公布了最终分析结果。该研究共入组290例一线含铂化疗治疗失败的受试者，分析结果显示，信迪利单抗对比多西他赛显著延长了OS（11.79个月 vs 8.25个月,HR=0.74，P=0.02489），达到主要研究终点。由研究者评估的中位PFS分别为4.30个月和2.79个月（HR=0.52，P<0.00001），降低疾病进展风险48%，ORR分别为25.5%和2.2%。3级以上的不良反应，信迪利单抗组(18.1%)低于多西他赛组(36.2%),安全性特征与既往公布的信迪利单抗研究结果一致，无新的安全性信号。

CheckMate-649研究是迄今为止在胃癌与食管腺癌领域开展的规模最大的随机对照、全球III期临床研究，去年8月，CheckMate-649研究显示OS与PFS达到双终点，所以NCCN2021最新胃癌指南推荐了纳武利尤单抗联合化疗用于不可手术局部晚期、复发或转移性HER2阴性胃癌患者。此次AACR年会公布了CheckMate-649研究的中国亚组数据。共纳入208例未经治疗的中国晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者，其中156例患者的PD-L1 CPS≥5（75％），这些患者随机分为O药联合化疗组（n=75）和化疗组（n=81）。结果显示，在总人群中，两组的OS分别为14.3m vs 10.3m,HR 0.61,两组的PFS分别为8.3m vs 5.6m，HR 0.61。根据PD-L1表达的高低进行了亚组分析，显示无论PD-L1表达水平，O药联合化疗都是优于化疗的。总结：O药联合化疗与单独使用化疗相比，在OS和PFS方面具有临床上有意义的改善，并且具有可接受的安全性。 

目前尚无可切除的肝细胞癌（HCC）的新辅助治疗或辅助治疗的标准治疗方法。这是一项开放标签、多队列IIa期研究，共纳入了21例患者，接受2个周期的Cemiplimab新辅助治疗(350mg Q3W)，随后进行手术切除，术后接续接受8个周期的Cemiplimab辅助治疗。

结果显示，该研究达到主要终点。在20例切除肿瘤的患者中，4例(20%)达到预定的终点（肿瘤坏死>70%），7例(35%)肿瘤坏死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全缓解，定义为100%肿瘤坏死。同时Cemiplimab显示了可耐受的安全性：28.6%的患者出现3级TEAE。这是迄今为止报道的肝癌新辅助PD-1靶向单药治疗最大的试验，而本项研究的病理反应数据支持更大规模的试验，以确定与生存改善相关的最佳临床终点，并评估围手术期PD-1治疗的效用和安全性。 

这是一项正在进行的Ib/II期试验中，共纳入18例符合手术切除条件的HCC患者，其中16例患者可进行疗效评估。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。而术后辅助治疗阶段，在A组中，每3周给予240 mg iv的特瑞普利单抗；在B组中，每3周给予240 mg iv的特瑞普利单抗+仑伐替尼，为期48周。研究结果显示，3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。16.7%(3/18)的患者经历了3级+ AEs, 16例患者(8例在A组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。结论：特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗是可行的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。

全球多中心III期临床试验IMbrave150的数据显示，作为一线用药，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）在中位OS和PFS方面优于索拉非尼。这是十多年来第一项显示肝细胞癌患者OS显著改善优于索拉非尼的III期随机试验。本次AACR年会上将公布IMbrave150研究治疗高危肝癌患者的疗效和安全性数据。其中高风险因素高危患者定义为肿瘤侵犯门静脉主干和/或与主要受累肺叶（Vp4）对侧的门静脉分支，和/或胆管侵犯和/或肿瘤占位≥肝脏的50％。。其中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组中有61例，而索拉非尼组为37例（22％）。如下表所示，无论在非高危还是高危患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的疗效都有于索拉非尼组。其中3-4级不良反应发生率，非高危患者中为45％，而高危组为35%，而5级的AE都未2%。 

今年4月3日，FDA授予FGFR抑制剂futibatinib突破性治疗称号，用于治疗先前治疗过的具有FGFR2基因重排（包括融合）的局部晚期或转移性胆管癌。而这次疗法被认定是基于该药物的II期临床试验FOENIX-CCA2结果。该项研究共纳入103例具有FGFR2融合/重排的在接受包括吉西他滨-顺铂在内的≥1线的系统治疗后出现疾病进展的肝内胆管癌患者。所有患者接受口服futibatinib 20 mg，每日一次。结果显示，该研究达到了主要终点，，确认的ORR为41.7%(43/103)。中位DOR为9.7个月，6个月的DOR率为72%。DCR为82.5%。mPFS为9个月；mOS为21.7个月，12个月的OS率为72%。在探索性生物标志物分析中，FGFR2融合(43.8%)和其他FGFR2重排患者(34.8%)以及BICC1融合患者(41.7%)和非BICC1融合患者(44.6%)的ORR基本一致。值得注意的是，在包括TP53突变在内的同时发生的基因改变患者中，ORR没有观察到明显的差异(ORR, 38.5%[5/13])。