维持治疗和空窗，肺癌患者究竟该怎么选？

在肺腾的病友群里，偶尔看到病友说到“医生让放化疗结束之后用免疫治疗维持治疗”，瞬间一惊——怎么回事？现在概念转变这么快？直接颠覆了原有的维持治疗了？

另一个情况也比较有意思，大家借用了其他地方的词汇，创造了肿瘤治疗中的“空窗”概念，可是很多人不理解，甚至把两次既定化疗之间的休息误以为是“空窗”。

今天，我们就普及一下维持治疗和“空窗”的概念，不同的病情在什么情况下选择维持治疗或者“空窗”，也欢迎大家留言参与讨论。

维持治疗和空窗的概念

维持治疗最初出现在晚期非小细胞肺癌的化疗中。原有的模式是一线双药化疗至进展更换二线化疗，或一线双药化疗至不耐受而休息（“空窗”的一种），定期复查直至进展，休息的时间长就继续一线化疗，时间不长就转入二线化疗，接下来的三线等也是如此。如果在化疗耐药、病情进展的时候更换治疗方案，这是必然的选择，但是如果没有耐药，患者需要原方案双药一直打下去吗？当研究结论是大多数患者无法耐受太多的双药化疗的时候，治疗方案变成了4-6周期的双药化疗之后直接主动休息（第二种“空窗”），化疗期间可能直接同步或者化疗中穿插、化疗后序贯放疗，不过，要注意的是，几线治疗这是对全身药物治疗来说的，放疗作为局部治疗不参与计算。这种主动暂停化疗一经推出，很多对化疗掌控比较精熟的医生就提出了反对，如果患者病情控制良好、耐受力没有下降，也要主动停治疗吗？要知道，每增加一个线数的化疗，有效率仅仅是上一线的不到一半，这种机械的停止化疗太不个体化了，有些人原本可以在之前的化疗方案继续使用中更多的获益。难道，就没有更好的方案，即不过度损耗患者的身体，又能让病情的控制得以维持？于是在足够周期的双药化疗或者放化疗之后，如果病情得以控制（部分好转或者稳定），一种去掉铂类药物，仅保留周期特异性药物的单药化疗诞生了，作为有别于继续双药“猛加料”和机械性的停药休息“不加料”中庸路线，这种单药化疗成为了最早的维持治疗，并且在经过临床试验的统计大关之后，被认可为可以延长这一线化疗的PFS和化疗患者的总OS。而在双药化疗或者放化疗之后，病情完全缓解，往往会进行有限次数的原周期特异性药物，或者直接停止治疗转入休息和定期复查（第三种“空窗”）。

如果我们上网搜索“什么是维持治疗”会发现这样一段话：

看起来对啊，怎么还有这么多人反对呢？我们分析一下。

维持治疗的目的是延长这一线化疗的PFS和患者的OS，那么就要注意，用什么药被认可为是“这一线化疗”，在最早维持治疗的研究中，有三个临床试验：

图：来自网络

紫杉醇+卡铂4周期后紫杉醇维持治疗、吉西他滨+卡铂4周期后换为多西他赛“维持治疗”、吉西他滨+顺铂4周期后吉西他滨维持治疗，还有就是广大腺癌患者最熟悉的培美曲塞+铂类化疗之后单培美曲塞维持治疗，有些患者可以用到几十次，可以看到维持治疗无论是对于晚期患者群体，还是可以长期获益的个体，都是功不可没，那么这四个安排有一个比较特殊，就是吉西他滨+卡铂4周期后换为多西他赛“维持治疗”，特殊在哪里呢？这个研究没有选择原有的方案中的药物，而是更换为非小细胞肺癌二线常用的多西他赛单药，结果嘛……尽管数据看到了这种“维持治疗”的优势，但是更换药物这件事在明确的临床定义中，如果前面的4周期吉西他滨+卡铂是一线治疗，那么更换为多西他赛单药治疗，就已经是二线治疗了，不论更换的理由是吉西他滨+卡铂耐药、不耐受还是主动停药换药，因此这个“维持治疗”已经不是标准意义上的维持治疗，上表中其6.5个月中位PFS也应该看做一线和二线治疗的总中位PFS。

由此，我们可以总结一下化疗中的维持治疗和“空窗”两个定义了：

这里有个很特殊的情况，例如一线化疗选择培美曲塞+卡铂化疗4个周期，转为培美曲塞的单药维持治疗，这时的维持治疗仍然在一线治疗的范畴里，报名临床试验的患者需要注意这个划分，如果在几个周期的培美曲塞的单药维持治疗之后，发现病情进展，打算再继续加上原来的卡铂，这时的加药之后的化疗，就不再认定为一线治疗和一线治疗之后的维持治疗，被记为二线治疗了。

而化疗或者放化疗之后的“空窗”则是前文提到的三类情况：

而这三类虽然起因不同，但是有两个共同点，休息中没有肿瘤的针对性治疗和不知道下次治疗什么时候需要开始。不过，“空窗”这个概念应该出现在晚期治疗中，根治性术后用着不太合适，为什么捏？看看空窗期的原有意思吧。

“空窗期”是来自台湾的时尚语言，表示从失恋结束到重新恋爱之间的感情空白阶段。后来引申指空档期，人生过渡阶段，失业阶段，是一个无法突破瓶颈的时期。

根治性术后已经与肿瘤告别了，至少暂时告别了，没有针对性治疗的原因不属于以上三类情况，并且很可能没有令人神经紧绷的治疗等待，还跟晚期患者抢概念，不讲武德啊。

化疗、靶向治疗、免疫治疗“混战时代”的维持治疗

有这么几种情况会出现“跨界”联合治疗，我们分别看一下维持治疗都有哪些情况。

1.有靶向药可用的驱动基因变异

为了延长靶向药的有效时间、减缓（肿瘤细胞异质性）耐药出现，部分医生在安排靶向治疗的初期或者全程选择化疗联合靶向治疗，在出现患者不耐受或者判断化疗次数很充足的情况下，可能选择停掉化疗而继续靶向治疗，这个符合维持治疗的定义，因此可以看做靶向治疗的维持治疗。而选择靶向治疗之前先进行1-2化疗（等基因检测结果时的安排）或者4-6化疗（既定计划中的诱导化疗，也有次数更多的），之后再根据基因进行靶向治疗则不属于维持治疗，而是二线了。

2.没有驱动基因变异的化疗+抗血管靶向药

双药化疗+贝伐珠单抗（下文简称贝伐），这是当前化疗的常规选择，当然也有不耐受铂类而直接选择单药化疗+贝伐的，这样的数个周期之后，当病情稳定并且患者耐受度下降或者预判下降的时候，可以考虑单药维持化疗或者单贝伐维持，不过，从维持治疗的“感觉”和抗血管靶向药贝伐的机理来说，单化疗维持更为合理。

3.没有驱动基因变异的靶向药可用，也不是免疫治疗的绝对获益群体（看PD-L1表达）

这种情况下又有两种选择：

二者的共同点是当病情明显缓解、出现累积性毒副作用、没有或者出现较轻的免疫相关毒副作用的时候，接下来的维持治疗都是单用免疫（化疗+贝伐+免疫之后的维持也有可能贝伐+免疫，不是很合理，也缺乏被广泛认可的数据支持）；而当病情在短期内进展的时候（1.5至2个月），问题往往出在强效抗血管药或者化疗的有效性上，应当考虑重新安排治疗，尤其是使用的强效抗血管药，至于免疫治疗是否起作用，暂时没有办法确定，单免疫的维持治疗也要再等评估，或许遥遥无期；如果是短期稳定之后的继续原方案治疗，病情在一个适合的时间段出现明显缓解（免疫药用药4-6次之后），大概率是免疫治疗起到了作用，这时候停掉其他治疗，单独使用免疫治疗就顺理成章了，尽管从治疗过程来看接下来是免疫的维持治疗，实际上或许其他治疗在之前的联合治疗里也只是起了“陪太子读书”的效果。

现在我们看看文章最初的说法“放化疗结束之后用免疫治疗维持治疗”实际上是换线，如果之前患者的耐受度存在问题，或者治疗效果不理想，这种安排也无可厚非，如果之前的放化疗效果良好，这时舍弃一个有效的方案，去尝试一个没把握的方案，这本身就是一种不合理的尝试。