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与传统的细胞毒药物和靶向治疗相比，CPI（免疫检查点抑制剂）的反应模式具有特殊性，根据既往的研究报道，可能存在延迟，并且可能存在非典型特征（比如，假进展，混合反应-dissociated response, 或者超进展）。并且某些特殊的副作用也可能被诊断为疾病进展（比如，肺泡内的 纤维炎性结节和结节样的肉芽肿），所有的这些特殊的表现，都需要经过临床慎重的诊断。
Figure 1: Schematic of a pretreatment tumour, pseudoprogression, and hyperprogression
Treatment after progression in the era of immunotherapy. lancet oncol 2020
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假性进展 pseudoprogression
尽管目前尚缺乏明确的定义，但是接受免疫检查点抑制剂之后出现的短暂的肿瘤，体积的增大或者新的病灶或者两种情况同时发生，并且被影像学检测捕捉到，同时不伴有明显的临床症状的恶化，更重要的是在随后的治疗中疾病得到缓解并且有明确的肿瘤应答这种假性进展的现象引起了广泛的关注。
目前通用的临床影像学评估尚不能精确的区分假性进展和真的疾病进展，一种有前景的免疫成像方式是使用特异性于免疫细胞表达受体的示踪剂(如，CTLA-4, PD-1, PD-L1和CD3),可能用于识别对免疫治疗有反应的患者的示踪剂包括，与之结合的PD-L1抗体(anti-PD-L1)8和氨基酸示踪剂c -甲基- l-蛋氨酸(¹¹c -甲基- l-蛋氨酸).但这一些免疫成像方法尚未得到大规模的临床验证。
为了解决鉴别诊断的问题。iRECIST标准被引入临床评估，根据这一新的标准接受免疫检查点抑制剂治疗之后，未经确认的疾病进展被定义为根据RECIST1.1标准评价为所有病灶的直径之和增加超过20%。但是需要在4~8周后下一次评估时进行再次确认。只有在这个时候仍然被评价为疾病进展，pd的诊断才成立。这种评价标准的调整意义在于，避免那些仍然可以从免疫检查点抑制剂继续治疗中获益的病人，过早的停止了免疫治疗。但同样重要的是对于那些确定为临床进展的病人，需要及时的更换方案。
值得注意的是有一项纳入样本量为542例患者的非小细胞肺癌回顾性分析，发现接受免疫检查点抑制剂治疗后，出现假性进展的14位病人的临床转归的确要好于对免疫检查点抑制剂毫无应答的病人。但是仍然比出现典型的临床应答的病人要差。
Fujimoto D, Yoshioka H, Kataoka Y, et al. Pseudoprogression in previously treated patients with non-small cell lung cancer who received nivolumab monotherapy. J Thorac Oncol 2019; 14: 468–74
鉴于假性进展是一个相对少见的临床现象，在一项囊括了2400名接受免疫检查点抑制剂治疗的多种肿瘤类型患者的回顾性分析发现在6.3%的病例中观察到了假性进展现象。这些现象散在于黑色素瘤，非小细胞肺癌，透明肾细胞癌和头颈肿瘤中。
所以对于那些接受resist1.1标准评价为进展的病人，应及时告知其疾病进展情况，并且是临床症状的恶化和对免疫检查点抑制剂的耐受情况来调整治疗方案。毕竟免疫检查点抑制剂不是胸腺肽并不能“增强免疫力，强身健体”。
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混合反应（mixed response, MR；dissociated response）在NSCLC的化疗和靶向治疗时代均有发生。38%携带EGFR突变的NSCLC可能存在对酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）的高度异质性反应，即同时存在缓解病灶和进展病灶的情况，并提示该现象与不良预后相关。随着免疫治疗进入临床实践，在接受免疫检查点抑制剂治疗的人群中也观察到同样的现象，免疫治疗时代混合反应的定义[28, 29]包括：1. 至少一个肿瘤病灶增大（以RECIST标准判断进展），而另一个肿瘤病灶缩小；2. 一个或多个肿瘤病灶保持稳定，而另一个肿瘤病灶增大；3.一个或多个肿瘤病灶保持稳定，而另一个肿瘤病灶缩小；4. 出现新的肿瘤病灶，而其他肿瘤缩小或保持稳定。混合反应常常代表一种治疗困境，导致系统治疗中断或换药，尽管此时仍有病灶对原治疗方案敏感）。
中国肺癌杂志，放疗联合免疫治疗非小细胞肺癌前沿学术问题专家交流共识
由于在这种特殊的临床情况下，那些进展的病灶可能代表了一些假性进展病灶的特征，因此目前的治疗建议与确认的假性进展相一致，在病人未出现明显的临床症状恶化之前，不轻易变更方案。
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超进展
肿瘤超进展（HPD）最近被描述为肿瘤生长速率（TGR）的突然/爆发性加速，在不同的报道中，以不同的数据模型来进行定义。截止到目前为止，并没有一种公认的对于临床超进展的定义。
2018年，Charles Ferté等发表了一项Review，对存在的HPD现象进行了系统的论述，并阐释了可能的机制，提出，或应该在临床研究/时间中，引入tumour kinetics （肿瘤动力学）的评估--基线和治疗过程中的TGR，来帮助更好的管理CPI的临床治疗。（相关阅读：道听图说--Nature reviews 超进展：甲之蜜糖，乙之砒霜）
Hyper progressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. Nature Reviews Clinical Oncology (2018)
在将免疫检查点抑制剂，尤其是单药与化疗进行头对头对照的随机对照研究中。在初始治疗的3~6个月内，CPI治疗在更早的时间节点出现了更多的肿瘤增大，与 定义的肿瘤生成速率并无明确相关。但这也提示，在治疗开始的早期的时间节点中，化疗组提供了比CPI单药更好的疾病控制。
在2019年发表在JAMA ONCOL上的一篇 comment&response，Alexander T. Pearson 在给编辑的评述中提到，几点需要进行思考和讨论的观点 ：
HPD定义为δTGR（Delta TGR 肿瘤生长速率）每月变化超过50％（治疗中的TGR-治疗前TGR）。作者在文中指出，TGR的任何变化“超过50％意味着治疗可能加速肿瘤生长。”对于接受CPI治疗前进行2次CT 评估（A,B）对治疗后进行1次CT评估（C）：如果治疗前 TGR为10%/每月；那么接受治疗后TGR应该达到60%才能被定义为HPD。
在精准治疗时代到来之后，临床医生更期望能够根据明确的肿瘤耐药机制，来选择个体化的治疗方案。因此免疫检查点抑制剂原发和继发耐药也是研究的一大热点之一。但遗憾的是到目前为止尚未完成bench to bedside的质的飞跃。对所谓肿瘤微环境的眼花缭乱的描述也仅仅停留在各大会场的ppt里。正在进行的一项调查继发性耐药患者的研究就是一个例子
Morpheus研究(NCT03337698)正在研究转移性非小细胞肺癌患者的基于免疫疗法的联合治疗，包括一个二线队列，包括在含铂方案和PD-1或PD-L1抑制剂治疗期间或之后进展的患者。
对于接受免疫检查点抑制剂治疗并且有明确的肿瘤应答的患者当出现有限的疾病进展，可以被定义为寡进展的情况，可能的处理办法是继续免疫检查点抑制剂的治疗，并且联合局部治疗，包括手术，放疗等降低局部肿瘤负荷的综合治疗。事实上在免疫检查点抑制剂时代到来之前，已经证实传统的标准治疗配合LAT（local ablative therapy）较单纯的系统治疗能够有效改善患者的生存预后。这也推动了放疗联合免疫检查点抑制剂用于晚期转移性恶性肿瘤的另外一个研究热潮。
一些特殊情况的疾病进展的处理
由于免疫检查点抑制剂特殊的毒性谱当出现三级以上的免疫不良反应，对于某些累及重要脏器的irae，通常两级以上，则需考虑停药，在这种情况下停药后发生的疾病进展可以考虑的治疗策略，包括重新启用免疫检查点抑制剂的治疗，但这个应基于患者个体的case by case 的讨论。对于心脏和神经系统受累的免疫不良反应，不应重新启用免疫检查点抑制剂。鉴于再次使用免疫检查等抑制剂而发生真的之前的免疫不良反应的发生率可能超过50%，所以临床上还应十分的慎重。特别提醒 ：在考虑重启免疫治疗之前，NCCN指南建议审慎的评估患者的基本情况和停药前的免疫应答反应，如果已经达到CR/PR, 完全缓解或部分缓解，重新开始免疫治疗没有必要。G4及以上肝毒性，永久停药；G3-4肺炎，永久停药；G3-4以上蛋白尿，永久停药；G2-4 心肌炎 永久停药；G2-4 重症肌无力，永久停药。（没错，后面两项是 G2 22222）(推荐阅读 Rechallenge？irAE导致的IO 停药后，可否重启IO 治疗？）
如果病人在出现疾病进展之前，并没有因为不良事件停药的情况，那在这种情况下进展后的更恰当的处理方式是经典的标准治疗方案是参与临床研究（比如 next generation IO）。目前已经有可观数量的研究，针对包括非小细胞肺癌，胃肠道肿瘤，头颈鳞癌和肾透明细胞癌等在内的多种肿瘤进行的免疫检查点，抑制剂耐药之后的临床研究正在开展。比如NCT03976375，This study will evaluate the efficacy and safety of pembrolizumab (MK-3475) with lenvatinib (E7080/MK-7902) vs. docetaxel in participants with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and progressive disease (PD) after platinum doublet chemotherapy and treatment with one prior anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody (mAb). NCT02710253 Salvage Radiation Therapy in Treating Patients With Metastatic Cancer That Has Progressed After Systemic Immunotherapy。值得期待的研究还包括 Phase II Umbrella Study of Novel Anti-cancer Agents in Patients With NSCLC Who Progressed on an Anti-PD-1/PD-L1 Containing Therapy (HUDSON) NCT0333461.
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需要特别指出的是，在免疫检查点出现之后，尽管研究者们和临床医生还有个会议，组织者们对于去化疗的向往甚嚣尘上，但是最终在新的一线标准方案中，我们还是看到了化疗不可撼动的基石的地位。有意思的是在免疫检查点抑制剂治疗之后，某些小样本的前瞻性研究已经发现用于挽救治疗的化疗方案似乎能够取得更好的肿瘤应答（historical对照是IO之前的二线ORR），看来化疗和免疫检查点抑制剂并不是既生瑜何生亮的关系而是相互成就。针对KN024的PFS2的分析，证实从一线随机开始到二线治疗结束的pfs2(两线治疗的PFS之和），pembro单药一线续灌二线化疗（含铂类两药化疗）能够达到18.3个月。
有趣的是，在另外一项研究中发现，对挽救性化疗的反应与之前的Nivolumab单抗治疗的反应相关。nivolumab有应答者对挽救性化疗的反应高于nivolumab无应答者(客观缓解率为67% vs 17%;p = 0·03)。因此，免疫检查点抑制剂应答者的协同效应强于无应答者。如果在一个大型的前瞻性试验中得到证实，这一发现可能对预测挽救性化疗的反应是有用的。
除了非小细胞肺癌，在其他肿瘤中，免疫检查点抑制剂后的挽救性治疗的证据非常缺乏。
随着以免疫检查点抑制剂联合传统的标准治疗为主的新的一线，甚至更前线标准治疗的确立（局部晚期根治性治疗之后的巩固治疗维持治疗应用在新辅助治疗阶段，以及可治愈的非小细胞肺癌的辅助治疗，et al），由于肿瘤这个强大的敌人的自我适应性和不断进化的能力，耐药不可避免，接受过免疫检查点抑制剂治疗之后的疾病进展也逐渐成为更急迫需要解决的临床问题比较遗憾的是目前有早期确切的临床疗效的一些novel molecule，anti-TIGIT, TGF-β，OX40，bispecific 等等，渴望的是走上替代或者联合一代免疫检查点抑制剂的穷兵黩武的道路，而非定位在解决免疫耐药的问题，当然符合最普适的商业逻辑，但也留下了巨大的未满足的治疗需求。期望未来研究的开展能够回归治疗的本质。
We try never to forget that medicine is for the people. It's not for the profits. The profits follow. And if we have remembered that, they have never failed to appear.
本篇文章来源于微信公众号: VTALK
